新研究發(fā)現(xiàn)！靶向RAS蛋白可預(yù)防急性髓系白血病復(fù)發(fā)

一種常見(jiàn)形式的白血病的復(fù)發(fā)可能是可以預(yù)防的，因?yàn)樾碌难芯恳呀?jīng)確定了這種癌癥是如何對(duì)一線(xiàn)治療產(chǎn)生耐藥性的。

伯明翰大學(xué)、癌癥研究所(ICR)、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、馬克西瑪公主兒科腫瘤學(xué)中心和弗吉尼亞大學(xué)的研究人員在iScience上發(fā)表的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在接受FLT3抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者中，急性髓性白血病(AML)樣本的突變形式發(fā)生了變化。

研究小組發(fā)現(xiàn)，耐藥癌癥上調(diào)了多種其他信號(hào)通路，以克服藥物的作用，而且這種基因變化能夠在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中復(fù)制。

這些實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)使用由牛津大學(xué)Weatherall分子醫(yī)學(xué)研究所的Terry Rabbitts團(tuán)隊(duì)和ICR從化學(xué)文庫(kù)篩選中開(kāi)發(fā)的一種小分子抑制劑，靶向RAS家族蛋白，增加的信號(hào)不再使細(xì)胞免于死亡。

研究小組發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子AP-1和RUNX1是介導(dǎo)耐藥性的核心。這兩個(gè)因子合作并結(jié)合到它們的靶基因，但只有在生長(zhǎng)因子信號(hào)存在的情況下。靶向FLT3的藥物重新連接細(xì)胞，導(dǎo)致其他信號(hào)通路相關(guān)基因的上調(diào)，從而恢復(fù)AP-1和RUNX1的結(jié)合。RAS是多種信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，對(duì)其進(jìn)行藥物治療可阻止RUNX1結(jié)合的恢復(fù)，因此來(lái)自生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)不再使癌細(xì)胞免于死亡。

伯明翰大學(xué)癌癥和基因組科學(xué)研究所的Constanze Bonifer教授剛剛在墨爾本大學(xué)任職，他是該論文的資深作者之一，他說(shuō):“制藥行業(yè)曾寄予厚望，希望針對(duì)異常生長(zhǎng)因子受體(如FLT3-ITD)的藥物能防止患者復(fù)發(fā)。然而，癌細(xì)胞是聰明的，它們會(huì)重新連接它們的生長(zhǎng)控制機(jī)制，以利用體內(nèi)存在的其他生長(zhǎng)因子。靶向RAS家族成員可以防止癌癥重新布線(xiàn)，并使用不同的信號(hào)通路來(lái)逃避細(xì)胞死亡。”

靶向RAS阻斷了重新布線(xiàn)

本研究中用于靶向RAS的小分子抑制劑是利用細(xì)胞內(nèi)抗體技術(shù)開(kāi)發(fā)的。這項(xiàng)技術(shù)包括篩選大量的抗體片段，以識(shí)別那些與細(xì)胞中的目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合并阻止它們的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的抗體片段。小分子抑制劑可以從與這些抗體片段結(jié)合的靶蛋白部分(paratope)相互作用的化學(xué)文庫(kù)中篩選出來(lái)。由于這些抗體片段無(wú)與倫比的天然特異性，這種技術(shù)(稱(chēng)為抗體衍生或Abd技術(shù))可用于靶向難以藥物的蛋白質(zhì)，并識(shí)別蛋白質(zhì)的新部分，可以靶向以防止蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

癌癥研究所的Terry Rabbitts教授開(kāi)發(fā)了這些藥物，他說(shuō):“抗體衍生技術(shù)方法的優(yōu)勢(shì)在于，細(xì)胞內(nèi)抗體基本上可以選擇任何蛋白質(zhì)。反過(guò)來(lái)，它們的特定結(jié)合位點(diǎn)可以用來(lái)選擇針對(duì)難以藥物蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)的化合物。突變的RAS被認(rèn)為是不可藥物的，但Abd技術(shù)促進(jìn)了RAS結(jié)合化合物的發(fā)展，這些化合物用于目前的癌細(xì)胞重新布線(xiàn)研究。Abd技術(shù)將允許開(kāi)發(fā)新一代藥物，以治療難以藥物治療和內(nèi)在無(wú)序的蛋白質(zhì)。”

AML伴FLT3-ITD突變發(fā)生在近30%的患者中，是一種高度侵襲性疾病，預(yù)后較差。這種基因變化導(dǎo)致突變的生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，這種受體總是活躍的，因此表達(dá)它的癌細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。雖然靶向FLT3蛋白的抑制劑現(xiàn)已用于臨床，但接受這些抑制劑治療的患者經(jīng)常復(fù)發(fā)。

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