研究揭示一種被組蛋白去乙酰化酶(hdac)的蛋白質家族激活與IBD)和其他炎癥性疾病相關的免疫系統細胞的生物學機制

在一項科學突破中，西奈山的研究人員揭示了一種被稱為組蛋白去乙酰化酶(hdac)的蛋白質家族激活與炎癥性腸病(IBD)和其他炎癥性疾病相關的免疫系統細胞的生物學機制。

這一發現發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上，可能會導致選擇性HDAC抑制劑的開發，用于治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病等IBD類型。

“我們對II類hdac在不同細胞類型中的特定功能的理解是有限的，這阻礙了針對這一有前途的藥物靶標家族的治療方法的發展，”資深作者Ming-Ming Zhou博士說，他是生理學和生物物理學的Harold博士和Golden Lamport教授，也是西奈山伊坎醫學院藥理學系主任。“通過我們的概念驗證研究，我們正在揭示II類hdac的機制，為探索其治療潛力提供必要的知識，以實現更安全、更有效的疾病治療。”

西奈山的研究小組特別關注IIa類hdac，它比I類hdac表現出更多的組織特異性功能，而I類hdac的作用范圍更廣。在哺乳動物中發現的18種組蛋白去乙酰化酶中，HDAC4和hdac7都是IIa類hdac，它們在調節Th17細胞的發育和分化中發揮著突出的作用。這些細胞以產生白細胞介素-17 (IL-17)而聞名，白細胞介素-17是一種高度炎癥性的細胞因子，與一系列疾病有關，包括IBD、多發性硬化癥和類風濕性關節炎。鑒于過量的Th17細胞活性與人類疾病之間存在很強的相關性，科學家們一直專注于針對HDAC4/7的藥理學或遺傳干預來減輕Th17細胞介導的炎癥。

在他們開創性的研究中，西奈山的研究人員描繪了一種以前未被認識到的機制，HDAC4和HDAC7通過這種機制獨立而又合作地控制Th17細胞的分化和轉錄。轉錄是基因表達的**步，包括復制DNA序列以產生RNA分子;它對大多數生物過程都至關重要。

“到目前為止，IIa類hdac在Th17細胞和炎癥性疾病中的作用在很大程度上尚未被探索，”主要作者、伊坎西奈山藥理學助理教授Ka Lung Cheung博士指出。“從機制上講，我們發現IIa類hdac協調基因轉錄激活和抑制，以引導Th17細胞分化的過程。這一重大發現加深了我們對IIa類hdac在生物學和人類疾病中先前模糊作用的理解。”

作為他們研究的一個關鍵方面，研究小組發現一種有效的IIa類HDAC抑制劑TMP269影響潰瘍性結腸炎小鼠模型中Th17細胞的分化。該研究報告稱，這一關鍵發現強調了IIa類hdac的藥理抑制潛力，這是一種治療th17相關炎癥和自身免疫性疾病的有希望的治療方法。

在這一基礎知識的基礎上，西奈山Zhou實驗室和Cheung實驗室的研究人員計劃專注于改進IIa類HDAC抑制劑，以更好地治療各種類型的th17介導的疾病。

“雖然我們的研究主要是檢查炎癥性腸病，特別是結腸炎，”Cheung博士說，“我們相信我們的發現為廣泛研究針對人體各種其他病理的嚴重炎癥的先進療法鋪平了道路。”

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