揭示新型病毒突變體出現(xiàn)的分子機(jī)制

　　病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRps）是廣譜抗病毒療法直接的靶點(diǎn)；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular Cell上題為“Induced intra- and intermolecular template switching as a therapeutic mechanism against RNA viruses”的研究報(bào)告中，來(lái)自荷蘭代爾夫特理工大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究**成功追蹤到了RNA病毒重組的分子起源；病毒復(fù)制過(guò)程中的小插曲會(huì)導(dǎo)致重組的發(fā)生，即病毒RNA片段之間的交換，雖然這可能會(huì)導(dǎo)致新病毒突變體的出現(xiàn)，但這一機(jī)制也能被用來(lái)誘導(dǎo)無(wú)生命力的缺陷病毒。

　　病毒重組是RNA病毒驅(qū)動(dòng)適應(yīng)性和遺傳多樣性發(fā)生的一種主要進(jìn)化機(jī)制。

　　這篇研究報(bào)告中，研究人員在分子水平上闡明了RNA病毒重組的機(jī)制和過(guò)程，當(dāng)RNA復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)中斷時(shí)，名為聚合酶的分子復(fù)制機(jī)器就會(huì)從一條RNA鏈跳躍到另一條并繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制；這就會(huì)導(dǎo)致重組的發(fā)生，其中RNA鏈的產(chǎn)生是不同RNA鏈的組合，這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致新型病毒突變體的產(chǎn)生。研究者Dekker說(shuō)道，我們**在分子水平上看到了復(fù)制過(guò)程的這一小插曲，隨后還觀察到了細(xì)胞和小鼠機(jī)體中這種充足所產(chǎn)生的結(jié)果。

　　正如我們?cè)诠跔畈《玖餍袝r(shí)所經(jīng)歷的一樣，新的病毒突變體會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性的后果，因此研究人員就需要找到新方法不僅能阻斷當(dāng)前的病毒流行，還要能有效抑制新病毒的流行；研究者發(fā)現(xiàn)，復(fù)制過(guò)程和重組的發(fā)生或受到了一類新型的抗病毒藥物的影響，這類藥物能特異性地靶向作用復(fù)制機(jī)制。這里似乎就存在一個(gè)非常重要的考慮，當(dāng)科學(xué)家們部署大量抗病毒藥物時(shí)，重組就會(huì)發(fā)生地如此頻繁以至于RNA鏈會(huì)變得過(guò)于破碎，而且并不會(huì)有新的活性病毒顆粒被產(chǎn)生。但反過(guò)來(lái)，太低水平的抗病毒藥物會(huì)導(dǎo)致復(fù)制過(guò)程在可行的水平上誘發(fā)重組，從而潛在地附近新型病毒突變體的產(chǎn)生。

　　如今研究人員知道了他們能影響復(fù)制過(guò)程和重組的出現(xiàn)，這樣或許就能設(shè)計(jì)出新型抗病毒藥物來(lái)抑制病毒的復(fù)制以及通過(guò)重組所導(dǎo)致的新型突變體的出現(xiàn)。后期研究人員還需要對(duì)復(fù)制機(jī)制進(jìn)一步深入研究從而確定其是否能成為阻斷病毒復(fù)制的有效過(guò)程，研究者Dekker說(shuō)道，負(fù)責(zé)基因組復(fù)制的聚合酶似乎能在不同的RNA鏈之間跳躍，而并不需要特殊的誘發(fā)子；病毒抑制劑對(duì)這種跳躍會(huì)產(chǎn)生一定的影響，但新型病毒突變體的產(chǎn)生也會(huì)潛伏著。因此研究人員就需要密切關(guān)注當(dāng)前和新型病毒抑制劑所產(chǎn)生的分子效應(yīng)。

　　綜上，本文研究結(jié)構(gòu)表明，RdRp催化的分子內(nèi)和分子間的模板切換或許會(huì)受到吡嗪-甲酰胺類核糖核苷酸的誘導(dǎo)，這或許就定義了另一類具有廣譜潛在活性的抗病毒核糖核苷酸藥物作用機(jī)制。