BCL-2的小分子抑制劑Venetoclax顯著提高NK細(xì)胞抗白血病免疫治療效能

急性髓系白血病（AML）是一種預(yù)后極差的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，也是成人中最常見的白血病類型，其臨床治療一直面臨極大挑戰(zhàn)。近年來， 免疫治療進展突飛猛進，特別是以T細(xì)胞為核心的免疫治療，在腫瘤治療中取得了令人矚目的臨床效果，但其在AML中療效不佳。 因此，急需探索新的AML免疫治療策略。

自然殺傷細(xì)胞（NK）作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具備主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)非限制性、泛特異性識別和快速殺傷腫瘤細(xì)胞、異體移植安全性好等特點，在腫瘤免疫治療中具有巨大潛力和優(yōu)勢。盡管 NK 細(xì)胞免疫療法在腫瘤（尤其是血液腫瘤）治療中取得了較大突破，但仍然面臨有效性不足的難題。因此，探索如何提高NK細(xì)胞免疫治療效能，不僅可以為 AML免疫治療提供新的策略，改善 AML 患者預(yù)后，也使得NK細(xì)胞免疫治療具有更廣闊的應(yīng)用前景。

5月21日，中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部倪芳教授課題組與中國科大附屬**醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）血液內(nèi)科鄭昌成教授、中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部魏海明教授團隊合作，在Cell子刊Cell Reports Medicine發(fā)表了題為“Venetoclax acts as an immunometabolic modulator to potentiate adoptive NK cell immunotherapy against leukemia”的研究論文。該研究報道了BCL-2的小分子抑制劑Venetoclax顯著提高NK細(xì)胞抗白血病免疫治療效能，并揭示了其作用機制。

首先，研究團隊通過分析臨床上接受Venetoclax治療前后的AML患者骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)治療后患者骨髓中NK細(xì)胞的殺傷功能顯著提升。其次，通過對不同來源的NK細(xì)胞進行Venetoclax預(yù)處理，并評估其對NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，Venetoclax能顯著增強NK細(xì)胞體內(nèi)外的抗白血病療效。

為進一步探究Venetoclax的作用機制，研究團隊利用RNA-seq和單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Venetoclax預(yù)處理能夠激活NK細(xì)胞中的NF-κB信號通路并增強其線粒體代謝。這些變化不僅增強了NK細(xì)胞與AML細(xì)胞之間的親和力，還進一步促進了免疫突觸的形成，從而顯著提升NK細(xì)胞的殺傷功能。此外，通過單細(xì)胞RNA-seq分析，研究人員還識別出一個對Venetoclax高度敏感的特定NK細(xì)胞亞群——CD161lowCD218b+ NK細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為針對AML的精準(zhǔn)治療提供了新的策略和可能性。

鑒于Venetoclax已被FDA批準(zhǔn)用于治療AML等血液惡性腫瘤，上述研究成果有望迅速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，為需要更有效治療的AML患者帶來新的希望。

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