研究發現，JAK抑制劑聯合PD-1免疫治療非小細胞肺癌

炎癥可引發抗腫瘤免疫反應，但由I型干擾素(IFN-I)等細胞因子驅動的持續炎癥也可引起免疫抑制。炎癥的雙重性質使得在癌癥免疫治療期間利用細胞因子激活的有益作用同時需要設法避免有害后果。有效調節具兩面性功能的細胞因子信號的治療策略可以提高免疫治療效果并減輕耐藥性的發展。

基本原理

小鼠臨床前研究表明，阻斷1型IFN (IFN- i)信號可以改善慢性病毒感染期間的免疫功能，增強癌癥免疫治療的療效。此外，在免疫檢查點阻斷(ICB)后復發或抵抗的肺癌和其他類型癌癥患者的腫瘤會出現高表達IFN刺激基因。

研究人員針對PD-L1表達≥50%的一線轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)進行了一項2期臨床試驗。患者接受6周的抗PD-1免疫治療，隨后聯合使用抗PD-1和伊他替尼(itacitinib，一種選擇性Janus激酶1 (JAK1)抑制劑)6周，然后繼續單獨使用抗PD-1。他們用短暫的JAK抑制來減輕抗PD-1治療后出現的持續炎癥，評估了這種處理的臨床反應與CD8 T細胞分化、免疫信號傳導和炎癥標志物的進化之間的關系。

結果

在小鼠臨床前研究中，ICB開始后加入伊他替尼可改善干擾素刺激基因(ISG)高耐藥腫瘤的應答，并增加外周血中前體樣-CD8 T細胞增殖的比例。使用IFN-I受體阻斷抗體同樣提高了ICB的療效，這表明阻斷IFN-I信號通路足以表型化延遲JAK抑制的效果。

在人類臨床試驗中，抗PD-1聯合延遲、短暫的伊他替尼治療NSCLC患者的總緩解率為67%，中位無進展生存期為23.8個月。將患者分為三個反應組: 抗PD-1單藥治療的前兩個周期內就有臨床反應的患者(αPD1.R)；僅在6周后的聯合使用伊他替尼療程后才有反應的患者(JAKi.R)；或始終無反應的患者(NR)。每個臨床反應組都有不同的免疫變化和炎癥特征。
1）αPD1.R組患者在單獨抗PD-1治療后的炎癥基線較低，有CD8 T細胞反應。
2）JAKi.R組患者在單獨抗PD-1治療后炎癥標志物升高，CD8 T細胞反應差，免疫信號傳導減弱。然而，在加入伊他替尼后，JAKi.R組患者的后續臨床反應表現為炎癥信號降低、具有可塑性的CD8 T細胞祖細胞樣群的增加。
3）相比之下，NR患者對JAK抑制有較高的炎癥基線抵抗。NR患者的這種持續炎癥和IFN-I信號傳導與CD8 T細胞終末分化和治療失敗有關。

結論

作為阻斷持續性IFN和/或慢性炎癥免疫抑制作用的治療策略，初始抗PD-1治療后抑制JAK是安全可行的，并且與NSCLC的持久和高應答率相關。JAK抑制可能對炎癥升高且CD8 T細胞對單獨抗PD-1反應較差的患者特別有益。研究表明JAK抑制通過降低驅動CD8 T細胞終端分化的炎癥和IFN-I信號來增強CD8 T細胞的可塑性。然而，一些具有最高炎癥基線水平的患者在很大程度上不受JAK1抑制的影響，并且具有進行性終末CD8 T細胞分化和疾病進展。研究結果表明，抑制JAK可以針對癌癥免疫治療期間導致復發的細胞因子信號的慢性免疫調節功能，是一種值得進一步臨床前和臨床研究的策略。

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