研究發(fā)現(xiàn)，JAK抑制劑聯(lián)合PD-1免疫治療非小細(xì)胞肺癌

炎癥可引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但由I型干擾素(IFN-I)等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的持續(xù)炎癥也可引起免疫抑制。炎癥的雙重性質(zhì)使得在癌癥免疫治療期間利用細(xì)胞因子激活的有益作用同時(shí)需要設(shè)法避免有害后果。有效調(diào)節(jié)具兩面性功能的細(xì)胞因子信號(hào)的治療策略可以提高免疫治療效果并減輕耐藥性的發(fā)展。

基本原理

小鼠臨床前研究表明，阻斷1型IFN (IFN- i)信號(hào)可以改善慢性病毒感染期間的免疫功能，增強(qiáng)癌癥免疫治療的療效。此外，在免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)后復(fù)發(fā)或抵抗的肺癌和其他類(lèi)型癌癥患者的腫瘤會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)IFN刺激基因。

研究人員針對(duì)PD-L1表達(dá)≥50%的一線轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)行了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)。患者接受6周的抗PD-1免疫治療，隨后聯(lián)合使用抗PD-1和伊他替尼(itacitinib，一種選擇性Janus激酶1 (JAK1)抑制劑)6周，然后繼續(xù)單獨(dú)使用抗PD-1。他們用短暫的JAK抑制來(lái)減輕抗PD-1治療后出現(xiàn)的持續(xù)炎癥，評(píng)估了這種處理的臨床反應(yīng)與CD8 T細(xì)胞分化、免疫信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥標(biāo)志物的進(jìn)化之間的關(guān)系。

結(jié)果

在小鼠臨床前研究中，ICB開(kāi)始后加入伊他替尼可改善干擾素刺激基因(ISG)高耐藥腫瘤的應(yīng)答，并增加外周血中前體樣-CD8 T細(xì)胞增殖的比例。使用IFN-I受體阻斷抗體同樣提高了ICB的療效，這表明阻斷IFN-I信號(hào)通路足以表型化延遲JAK抑制的效果。

在人類(lèi)臨床試驗(yàn)中，抗PD-1聯(lián)合延遲、短暫的伊他替尼治療NSCLC患者的總緩解率為67%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為23.8個(gè)月。將患者分為三個(gè)反應(yīng)組: 抗PD-1單藥治療的前兩個(gè)周期內(nèi)就有臨床反應(yīng)的患者(αPD1.R)；僅在6周后的聯(lián)合使用伊他替尼療程后才有反應(yīng)的患者(JAKi.R)；或始終無(wú)反應(yīng)的患者(NR)。每個(gè)臨床反應(yīng)組都有不同的免疫變化和炎癥特征。
1）αPD1.R組患者在單獨(dú)抗PD-1治療后的炎癥基線較低，有CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。
2）JAKi.R組患者在單獨(dú)抗PD-1治療后炎癥標(biāo)志物升高，CD8 T細(xì)胞反應(yīng)差，免疫信號(hào)傳導(dǎo)減弱。然而，在加入伊他替尼后，JAKi.R組患者的后續(xù)臨床反應(yīng)表現(xiàn)為炎癥信號(hào)降低、具有可塑性的CD8 T細(xì)胞祖細(xì)胞樣群的增加。
3）相比之下，NR患者對(duì)JAK抑制有較高的炎癥基線抵抗。NR患者的這種持續(xù)炎癥和IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)與CD8 T細(xì)胞終末分化和治療失敗有關(guān)。

結(jié)論

作為阻斷持續(xù)性IFN和/或慢性炎癥免疫抑制作用的治療策略，初始抗PD-1治療后抑制JAK是安全可行的，并且與NSCLC的持久和高應(yīng)答率相關(guān)。JAK抑制可能對(duì)炎癥升高且CD8 T細(xì)胞對(duì)單獨(dú)抗PD-1反應(yīng)較差的患者特別有益。研究表明JAK抑制通過(guò)降低驅(qū)動(dòng)CD8 T細(xì)胞終端分化的炎癥和IFN-I信號(hào)來(lái)增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的可塑性。然而，一些具有最高炎癥基線水平的患者在很大程度上不受JAK1抑制的影響，并且具有進(jìn)行性終末CD8 T細(xì)胞分化和疾病進(jìn)展。研究結(jié)果表明，抑制JAK可以針對(duì)癌癥免疫治療期間導(dǎo)致復(fù)發(fā)的細(xì)胞因子信號(hào)的慢性免疫調(diào)節(jié)功能，是一種值得進(jìn)一步臨床前和臨床研究的策略。

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