新研究通過蛋白將基因與疾病相關聯在一起

　　在一項新的研究中，來自英國劍橋大學、德國柏林夏里特醫院和亥姆霍茲慕尼黑中心等研究機構的研究人員基于不同人類疾病在人類基因組中的共同起源，發現了這些疾病之間的數百種聯系，從而挑戰了依照器官、癥狀或臨床特點進行的疾病分類。他們產生了關于人類血液中循環的數千種蛋白的數據，并將這些數據與遺傳數據相結合，構建出顯示影響這些蛋白的遺傳差異如何將看似不同的疾病以及相關的疾病聯系起來的圖譜。相關研究結果于2021年10月14日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases”。論文通訊作者為柏林夏里特醫院柏林健康研究所的Claudia Langenberg博士。

　　蛋白是人體的基本功能單位，由氨基酸組成，由人體的基因編碼。蛋白的功能失調導致了大多數器官系統中的疾病，而且蛋白也是當今最常見的藥物靶標。

　　這些研究結果有助于解釋為什么看似不相關的癥狀會在患者身上同時發生，并表明我們應該重新考慮不同的疾病如何由相同的蛋白或機制引起。如果蛋白是藥物靶標，這一信息可以指出治療多種疾病以及**限度地減少不良反應的新策略。

　　在這項新的研究中，Langenberg及其團隊利用來自Fenland研究（Fenland study）的1萬多名參與者的血液樣本，證實人類基因組2500個區域的自然變異與血液中循環的5000種蛋白質的豐度或功能差異存在非常強勁的關聯性。

　　這種方法解決了基礎科學轉化為臨床可操作見解的一個重要瓶頸。雖然對人類基因組的大規模研究已經在我們的DNA序列中發現了數千種與疾病有關的變異，但是由于在將這些變異對應到基因上時存在不確定性，對其內在機制的了解往往不多。通過將這些與疾病相關的DNA變異與所編碼蛋白的豐度或功能聯系起來，Langenberg團隊為哪些基因參與其中提供了強有力的證據，并確定了蛋白介導疾病發病的遺傳風險的新機制。

　　例如，多項全基因組關聯研究（GWAS）已將人類基因組中稱為KAT8的區域與阿爾茨海默病聯系起來，但未能確定該區域的哪個基因參與其中。通過結合關于蛋白和基因的數據，Langenberg團隊能夠確定KAT8區域中一個名為PRSS8的基因，該基因編碼的蛋白prostasin是與阿爾茨海默病相關的一個新的候選基因。同樣地，他們發現了一個新的子宮內膜癌風險基因：RSPO3。

　　這些作者利用這些新的見解，系統性地測試了這些蛋白編碼基因中的哪些影響了一大批疾病。他們發現了1800多個例子，其中不止一種疾病是由單個基因及其蛋白產物的變異驅動的。由此產生了人類疾病的網狀結構，因為許多基因與不同組織中的一系列看似不同的以及相關的疾病存在關聯性。這提供了強有力的證據表明單個蛋白是起源，并指出了新的潛在治療策略。

　　Langenberg解釋說，“我們發現的一個極端例子是蛋白Fibulin-3，它與37種疾病有關，包括活動能力低下、疝氣、靜脈曲張以及腕管綜合征的低風險。一種可能的解釋是覆蓋人體器官和關節的彈性纖維的非典型形成，導致軟組織和結締組織的彈性差異。這也符合其他人在剔除該基因的小鼠身上觀察到的特征。”

　　論文**作者、劍橋大學醫學研究委員會流行病學組研究員Maik Pietzner博士補充說，“以我們的基因組為基礎是這項研究成功的關鍵。因為我們知道，在血液中檢測到的大多數蛋白都起源于除血液之外的其他組織的細胞，我們整合了不同的生物層，如基因表達，使我們能夠將蛋白追溯到與疾病相關的組織。例如，我們發現，通過一種肝臟特異性機制，膽鹽磺基轉移酶（bile salt sulfotransferase）的較高活性與膽結石的風險增加有關。我們以這種方式將大約900種蛋白與它們的起源組織聯系在一起。”

　　這些作者開發出一種定制的網絡應用程序（www.omicscience.org），以便能夠立即傳播這些結果，并使全世界的科學家們能夠深入研究他們最感興趣的基因、蛋白和疾病的信息。

　　論文共同作者、劍橋大學醫學研究委員會流行病學組的Eleanor Wheeler博士總結說，“對于大多數與疾病風險相關的基因組區域，潛在的致病基因和機制并不清楚。我們的研究證實了蛋白在放大疾病的致病基因方面的獨特價值，有助于我們了解遺傳變異導致疾病的機制。我們設想，我們與科學界分享的大量信息將有助于正在進行的和新出現的研究工作，通過編碼的蛋白更直接地將基因與疾病聯系起來，從而促進藥物靶標的加速確定。”