新研究通過(guò)蛋白將基因與疾病相關(guān)聯(lián)在一起

　　在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)、德國(guó)柏林夏里特醫(yī)院和亥姆霍茲慕尼黑中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員基于不同人類疾病在人類基因組中的共同起源，發(fā)現(xiàn)了這些疾病之間的數(shù)百種聯(lián)系，從而挑戰(zhàn)了依照器官、癥狀或臨床特點(diǎn)進(jìn)行的疾病分類。他們產(chǎn)生了關(guān)于人類血液中循環(huán)的數(shù)千種蛋白的數(shù)據(jù)，并將這些數(shù)據(jù)與遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，構(gòu)建出顯示影響這些蛋白的遺傳差異如何將看似不同的疾病以及相關(guān)的疾病聯(lián)系起來(lái)的圖譜。相關(guān)研究結(jié)果于2021年10月14日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases”。論文通訊作者為柏林夏里特醫(yī)院柏林健康研究所的Claudia Langenberg博士。

　　蛋白是人體的基本功能單位，由氨基酸組成，由人體的基因編碼。蛋白的功能失調(diào)導(dǎo)致了大多數(shù)器官系統(tǒng)中的疾病，而且蛋白也是當(dāng)今最常見(jiàn)的藥物靶標(biāo)。

　　這些研究結(jié)果有助于解釋為什么看似不相關(guān)的癥狀會(huì)在患者身上同時(shí)發(fā)生，并表明我們應(yīng)該重新考慮不同的疾病如何由相同的蛋白或機(jī)制引起。如果蛋白是藥物靶標(biāo)，這一信息可以指出治療多種疾病以及**限度地減少不良反應(yīng)的新策略。

　　在這項(xiàng)新的研究中，Langenberg及其團(tuán)隊(duì)利用來(lái)自Fenland研究（Fenland study）的1萬(wàn)多名參與者的血液樣本，證實(shí)人類基因組2500個(gè)區(qū)域的自然變異與血液中循環(huán)的5000種蛋白質(zhì)的豐度或功能差異存在非常強(qiáng)勁的關(guān)聯(lián)性。

　　這種方法解決了基礎(chǔ)科學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床可操作見(jiàn)解的一個(gè)重要瓶頸。雖然對(duì)人類基因組的大規(guī)模研究已經(jīng)在我們的DNA序列中發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種與疾病有關(guān)的變異，但是由于在將這些變異對(duì)應(yīng)到基因上時(shí)存在不確定性，對(duì)其內(nèi)在機(jī)制的了解往往不多。通過(guò)將這些與疾病相關(guān)的DNA變異與所編碼蛋白的豐度或功能聯(lián)系起來(lái)，Langenberg團(tuán)隊(duì)為哪些基因參與其中提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，并確定了蛋白介導(dǎo)疾病發(fā)病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)制。

　　例如，多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已將人類基因組中稱為KAT8的區(qū)域與阿爾茨海默病聯(lián)系起來(lái)，但未能確定該區(qū)域的哪個(gè)基因參與其中。通過(guò)結(jié)合關(guān)于蛋白和基因的數(shù)據(jù)，Langenberg團(tuán)隊(duì)能夠確定KAT8區(qū)域中一個(gè)名為PRSS8的基因，該基因編碼的蛋白prostasin是與阿爾茨海默病相關(guān)的一個(gè)新的候選基因。同樣地，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)基因：RSPO3。

　　這些作者利用這些新的見(jiàn)解，系統(tǒng)性地測(cè)試了這些蛋白編碼基因中的哪些影響了一大批疾病。他們發(fā)現(xiàn)了1800多個(gè)例子，其中不止一種疾病是由單個(gè)基因及其蛋白產(chǎn)物的變異驅(qū)動(dòng)的。由此產(chǎn)生了人類疾病的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因?yàn)樵S多基因與不同組織中的一系列看似不同的以及相關(guān)的疾病存在關(guān)聯(lián)性。這提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明單個(gè)蛋白是起源，并指出了新的潛在治療策略。

　　Langenberg解釋說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)的一個(gè)極端例子是蛋白Fibulin-3，它與37種疾病有關(guān)，包括活動(dòng)能力低下、疝氣、靜脈曲張以及腕管綜合征的低風(fēng)險(xiǎn)。一種可能的解釋是覆蓋人體器官和關(guān)節(jié)的彈性纖維的非典型形成，導(dǎo)致軟組織和結(jié)締組織的彈性差異。這也符合其他人在剔除該基因的小鼠身上觀察到的特征。”

　　論文**作者、劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)流行病學(xué)組研究員Maik Pietzner博士補(bǔ)充說(shuō)，“以我們的基因組為基礎(chǔ)是這項(xiàng)研究成功的關(guān)鍵。因?yàn)槲覀冎溃谘褐袡z測(cè)到的大多數(shù)蛋白都起源于除血液之外的其他組織的細(xì)胞，我們整合了不同的生物層，如基因表達(dá)，使我們能夠?qū)⒌鞍鬃匪莸脚c疾病相關(guān)的組織。例如，我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)一種肝臟特異性機(jī)制，膽鹽磺基轉(zhuǎn)移酶（bile salt sulfotransferase）的較高活性與膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。我們以這種方式將大約900種蛋白與它們的起源組織聯(lián)系在一起。”

　　這些作者開(kāi)發(fā)出一種定制的網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序（www.omicscience.org），以便能夠立即傳播這些結(jié)果，并使全世界的科學(xué)家們能夠深入研究他們最感興趣的基因、蛋白和疾病的信息。

　　論文共同作者、劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)流行病學(xué)組的Eleanor Wheeler博士總結(jié)說(shuō)，“對(duì)于大多數(shù)與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因組區(qū)域，潛在的致病基因和機(jī)制并不清楚。我們的研究證實(shí)了蛋白在放大疾病的致病基因方面的獨(dú)特價(jià)值，有助于我們了解遺傳變異導(dǎo)致疾病的機(jī)制。我們?cè)O(shè)想，我們與科學(xué)界分享的大量信息將有助于正在進(jìn)行的和新出現(xiàn)的研究工作，通過(guò)編碼的蛋白更直接地將基因與疾病聯(lián)系起來(lái)，從而促進(jìn)藥物靶標(biāo)的加速確定。”