揭示細胞代謝的基礎(chǔ)：一種更精確地繪制線粒體代謝核心的工具

我們對細胞代謝的認識有一個明顯的差距:在許多情況下，我們?nèi)匀徊恢罓I養(yǎng)物質(zhì)是如何被運送到細胞中的。如果不了解這一點，開發(fā)與驅(qū)動新陳代謝的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的許多疾病的治療方法，即使不是不可能，也是極其困難的。現(xiàn)在，《自然遺傳學(xué)》上的一項新研究提出了一種更精確地繪制這些代謝基因功能的工具。這個名為GeneMAP的平臺已經(jīng)確定了線粒體代謝核心的一個關(guān)鍵基因代謝物關(guān)聯(lián)。

GeneMAP是由洛克菲勒大學(xué)查普曼·佩雷爾曼副教授Kivan? Birsoy的實驗室開發(fā)的，并通過在線門戶網(wǎng)站向公眾開放。

該平臺建立在先前的基因表達模型的基礎(chǔ)上，使用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)集來確定代謝基因的功能，并將其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與候選代謝物聯(lián)系起來，這在很大程度上依賴于人類細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的整套小分子化學(xué)物質(zhì)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。因此，它是同類工具中最早的一個。

當(dāng)Birsoy小組的研究生Artem Khan使用GeneMAP進行測試時，該平臺迅速突出顯示了2000種基因代謝物關(guān)聯(lián)，其中一半已經(jīng)得到已發(fā)表證據(jù)的支持。這是一個充滿希望的開始，但研究人員希望GeneMAP能夠發(fā)現(xiàn)尚未與任何代謝物匹配的蛋白質(zhì)的功能。當(dāng)GeneMAP發(fā)現(xiàn)SLC25A48基因與線粒體運輸必需代謝物膽堿的能力之間存在聯(lián)系時，他們很快就實現(xiàn)了自己的愿望。Birsoy的實驗室與范德比爾特大學(xué)Eric Gamazon的實驗室合作，隨后證實了GeneMAP的評估，證明SLC25A48的缺失使膽堿含量降低了約50倍——這是一個強有力的證據(jù)，表明他們發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的線粒體轉(zhuǎn)運蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)表明，GeneMAP可以成為發(fā)現(xiàn)代謝基因功能的主要工具，加深我們對代謝的理解，并產(chǎn)生可能具有臨床意義的結(jié)果。Birsoy實驗室之前的工作使用了類似的技術(shù)，將代謝物與一種與導(dǎo)致視力問題、肌肉無力和空間定向困難的衰弱性疾病有關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白聯(lián)系起來。

“許多營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，”Birsoy說。“我們發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運蛋白越多，我們找到的治療方法就越多。”

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