基于miRNA的PROTAC策略靶向降解Lin28蛋白并用于乳腺癌的聯合治療

2024年9月19日，我院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室湯新景教授研究團隊聯合王倩博士在學術期刊Science Advances發表了最新研究成果“Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy”。

MicroRNA（miRNA）是一種被廣泛研究的核酸藥物靶標和藥物候選分子，其參與了多種疾病的發生和發展過程。然而目前基于miRNA的核酸藥物存在效果不佳和難以成藥的問題，使得沒有一種miRNA藥物進入臨床III期，因此探索miRNA核酸藥物治療的新策略顯得尤其重要。miRNA的生物合成是一個復雜的過程，涉及從細胞核轉錄到細胞質中成熟等多個過程，大量RNA結合蛋白在調節miRNA的生物合成和成熟中起著至關重要的作用。通過miRNA與其結合蛋白直接的相互作用，開發基于miRNA的PROTAC策略來降解相關的RNA結合蛋白，可以實現抑癌miRNA表達上調，這為miRNA療法提供了一種有前景的新策略。

湯新景教授團隊基于miRNA let-7前體（pre-let-7）與RNA結合蛋白Lin28A之間的強相互作用，開發了一系列的PROTAC分子Lin28A-miRNA-PROTACs。這種基于miRNA的PROTAC分子通過不同長度和類型的連接臂將pre-let-7序列與E3泛素連接酶配體分子（泊馬度胺或VH032）進行連接，pre-let-7序列與靶標蛋白Lin28A結合，而E3泛素連接酶配體分子（泊馬度胺或VH032）招募E3泛素連接酶（CRBN或VHL）誘導Lin28A蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解。篩選優化出的Lin28A-miRNA-PROTAC分子P7f-1-FL-P4-C能夠在短時間內高效的將內源性Lin28A蛋白的表達水平降解至20%以下，并且誘導成熟抑癌miRNA let-7表達上調，從而抑制乳腺癌細胞T47D的增殖和遷移能力。P7f-1-FL-P4-C與化療小分子藥物他莫昔芬聯用進一步提升了其對乳腺癌腫瘤細胞T47D增殖和遷移能力的抑制能力，表現出強大的聯合治療效果。在乳腺癌T47D腫瘤小鼠模型中，該PROTAC分子成功實現了對腫瘤中Lin28A蛋白的降解和對腫瘤生長的抑制。當其與化療小分子藥物他莫昔芬的聯合治療進一步抑制腫瘤生長，實現對腫瘤的逐漸消退。

該研究主要針對目前基于miRNA的核酸藥物存在的效果不佳和難以成藥的問題，開發了基于miRNA的PROTAC新策略。這種策略為乳腺癌的治療提供了一種有希望的治療方法，同時也提供了一種新的基于miRNA的PROTAC策略來提升miRNA療法的療效。

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