利用干細胞來源的人工細胞器改善神經氧化磷酸化失衡

在人類中，主要的分子能量載體是三磷酸腺苷（ATP）。它對整個身體的細胞功能，尤其是大腦的細胞功能至關重要。它的合成發生在線粒體中，通過氧化磷酸化（OXPHOS）是一個復雜的，多步驟的過程。當這一過程中的一個或多個要素發生故障時，可能導致ATP產生不平衡或活性氧（ROS）過量產生。這可能導致包括蛋白質和DNA在內的幾種細胞生物分子的氧化損傷，最終可能導致細胞死亡。在大腦中，這種不平衡會導致問題，導致神經元的損失，導致一些退行性神經系統疾病的損害。

鑒于OXPHOS的復雜性，從ATP合成錯誤的根源上解決問題一直是一項挑戰。然而，最近來自大連干細胞與精準醫學創新研究所的中國研究人員設計了一個科學框架“引擎修復理論”，該理論使用來自神經干細胞的自組裝細胞器（SAOs），可以執行ATP生產的主要途徑來解決線粒體失衡。

該框架“在無細胞細胞器為基礎的治療領域提供了一種革命性的方法，特別是專注于使用神經干細胞衍生的氧化磷酸化人工細胞器（SAOs）來恢復線粒體能量穩態并減輕氧化應激，”該論文的作者之一、大連干細胞與精準醫學創新研究所教授劉靜說。

他們的研究發表在9月8日的《自然通訊》上。

雖然ATP合成途徑OXPHOS是一個非常有用的治療靶點，但其復雜性使其成為一個難以擊中的靶點。一個有前途的研究領域是利用自組裝的仿生細胞器來模擬特定的生物過程。SAOs可以利用細胞膜中天然存在的自組裝特性進行自組裝。這種方法在其他生物系統中已經顯示出前景。

研究人員設計了一個嚴格的制造過程，以確保高質量，一致的細胞器。他們培養了均勻的細胞克隆，從神經干細胞中引入被破壞的細胞膜來誘導自組裝，并用OXPHOS成分豐富它們，以產生能夠合成ATP的sao。

他們測試了選定的細胞群，以確保它們是同質的。這使得細胞器如何工作更加確定，因為沒有變異來混淆結果。用SAOs處理小鼠神經組織，然后進行測試，他們發現ATP的產生增加了。這一增長證明sao能夠作為功能單位工作并接受OXPHOS。

體外測試使用了幾種經歷了三種不同氧化應激類型之一的神經細胞。在用SAOs處理的細胞培養物中，線粒體中的細胞損傷減少，ROS水平降低。細胞器還通過神經分化、成熟和功能促進細胞再生。

體內實驗使用的是大腦中動脈閉塞（MCO）大鼠，這種疾病發生在大腦動脈血流阻塞時。在用SAO處理的大鼠中，有明確的證據表明，處理促進了幾種不同細胞類型的再生和修復，增加了OXPHOS的產生，恢復了細胞代謝平衡。它減少了由閉塞引起的細胞損傷，降低了線粒體中的ROS水平。大連醫科大學**附屬醫院干細胞臨床研究中心的**作者、研究員王佳怡說：“這些發現表明，SAOs減輕了大鼠的神經功能缺陷癥狀。”最后，在體內進行的安全性試驗表明，在觀察致瘤性、相關免疫反應和毒性時，SAO具有良好的安全性。

“這項研究的關鍵結論是成功證明了‘引擎修復理論’，”其中OXPHOS失衡的多靶點調節對于修復缺血再灌注引起的神經損傷至關重要。SAOs的高通量、均質生產工藝的發展使線粒體能量代謝和OXPHOS穩態的精確調節成為可能。這代表了無細胞細胞器治療的重大突破，為治療神經退行性疾病提供了一種新的方法。“這項研究為使用人工細胞器替代或補充傳統的干細胞療法奠定了基礎，為有效和有針對性的神經修復帶來了新的希望，”劉說。

展望這項研究可能帶來的結果，“最終目標是推進下一代無細胞療法的發展，促進從傳統的基于干細胞的治療到以細胞器為中心的治療方法的范式轉變，提供精確、高效和更安全的解決方案”。

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