綜述分子標尺技術及其應用

2024年10月22日，方顯楊研究員在《Current Opinion in Structural Biology》期刊在線發表了題為"Empowering the molecular ruler techniques with unnatural base pair system to explore conformational dynamics of flaviviral RNAs"的綜述論文。

RNA是生命活動不可或缺的功能生物大分子。RNA不僅是超級藥物(如RNA疫苗、反義寡核苷酸、小核酸等)，也是潛在的藥物靶點。隨著全球對由RNA病毒（如黃病毒、冠狀病毒等）引起的病毒性疾病的關注度增加，如何通過深入理解這些病毒RNA的結構來調控其功能，發展基于或靶向RNA的新療法，成為了當前研究的熱點。

RNA分子因其固有的柔性和構象動態，一直以來都是結構生物學研究中的難點。傳統的結構解析技術，如X射線晶體學、核磁共振（NMR）和冷凍電鏡，雖然在解析蛋白質結構方面取得了顯著進展，但在解析RNA結構和捕捉RNA動態變化方面仍面臨巨大挑戰。近年來，人們日益認識到，多方法聯用、實驗數據與計算模擬結合可拓展結構生物學的研究方法和研究思路。該綜述介紹了三種互補的分子尺技術，包括電子順磁共振（EPR）、X射線散射干涉（XSI）和熒光共振能量轉移的基本原理，并展示了如何利用NaM-TPT3非天然堿基對系統對長鏈RNA進行位點特異性標記的方法，從而實現在納米尺度上測量RNA分子內和分子間的距離分布。該標記方法克服了傳統RNA標記技術對RNA的長度和標記位點的限制，具有反應高效、純化步驟簡便和無需變性條件等優點，使得利用分子標尺技術對長鏈RNA的結構和構象動態開展研究成為可能。通過展示不同分子標尺技術在黃病毒RNA的結構和構象動態研究中的應用，不僅可更準確地理解黃病毒RNA的構象動態變化，也可為病毒性疾病的治療提供新的靶點和策略。此外，相關方法的應用也有望推動RNA納米技術的發展，為未來的生物醫學研究提供更多可能性。

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