研究揭示PAC1調節II型固有淋巴樣細胞介導過敏反應的關鍵通路

II型炎癥是以II型細胞因子（如 IL-4、IL-5 和 IL-13）的分泌和嗜酸性粒細胞（Eosinophils）的浸潤為主要特征的炎癥過程。過度的II型炎癥可以導致一系列病理過程，如哮喘、過敏性皮炎和肺纖維化等。隨著研究的進展，不依賴抗原識別過程的黏膜天然免疫細胞ILC2s（II型固有淋巴樣細胞）越來越被認為是早期啟動II型炎癥的核心免疫細胞群。因此，鑒定調節ILC2s應答的關鍵分子對于準確診斷和有效治療II型炎癥相關疾病具有重要意義。值得注意的是，近年來不斷涌現的研究表明，神經系統來源信號在ILC2s功能的調節中扮演重要角色。其中，代表性的正向調節分子包括神經調節肽U（NMU）、血管活性腸肽（VIP）和乙酰膽堿等，而代表性的負向調節分子包括降鈣素基因相關肽（CGRP）、多巴胺和腎上腺素等。然而，盡管對 ILC2s的神經調節網絡描述逐漸清晰，ILC2s如何自身維持和調節其對神經信號的反應能力在很大程度上仍然未知。

近日，北京大學基礎醫學院尹玉新教授團隊在醫學期刊The Journal of Clinical Investigation上發表了題為“PAC1 constrains type 2 inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s”的研究論文。該研究發現，免疫調節分子PAC1在ILC2s中發揮選擇性促進CGRP信號通路的作用，進而顯著抑制ILC2s介導的II型炎癥，是ILC2s調節自身對神經信號應答能力的關鍵分子。

團隊首先利用Pac1敲除小鼠和多種實驗性哮喘模型發現PAC1的缺失可以顯著加重II型炎癥。進一步地利用過繼轉移、骨髓嵌合小鼠和條件性基因敲除小鼠等模型，明確了PAC1通過細胞內在機制限制ILC2s的應答，主要表現為抑制其增殖和分泌IL-13。在機制上，利用單細胞轉錄組和bulk RNA-seq等技術發現，PAC1在ILC2中選擇性地促進CGRP-cAMP信號通路，而PAC1的缺失會顯著阻斷CGRP對ILC2s應答的抑制效應。進一步地，利用ATAC-seq技術發現PAC1在ILC2s中的功能是通過影響染色質可塑性實現，且選擇性針對CGRP信號通路的相關基因。最后，對臨床來源的人外周血ILC2s的分析顯示PAC1促進CGRP信號通路這一現象在人ILC2s中也同樣適用。

綜上所述，這項研究將免疫分子PAC1鑒定為ILC2s應答的重要內在調節因子，為哮喘等II型炎癥相關疾病的診療提供了新的潛在靶點。

尹玉新教授團隊早期報道PAC1是抗癌基因p53的直接靶基因，調控細胞的低氧損傷反應性凋亡（Nature，2003），隨后發現PAC1僅在免疫細胞尤其是淋巴樣細胞中選擇性表達。基于此，尹玉新教授團隊近年來致力于系統探索PAC1的免疫調節功能，2015年發現CD4+ T細胞中的PAC1作為轉錄因子STAT3的磷酸酶抑制Th17細胞的分化，從而控制炎癥性腸病（Nature Immunology，2015）；2020年團隊在CD8+ T細胞中鑒定出ROS-EGR1-PAC1軸，通過促進T細胞耗竭抑制機體的抗腫瘤免疫過程（Nature Immunology，2020）。而這項研究又**揭示了PAC1和II型炎癥之間的聯系。總之，盡管機制各不相同，PAC1在各種免疫過程中均表現出一致的抑制性，表明PAC1是一個廣譜意義上的新型免疫檢查點，這一特性的形成機制和深遠意義值得進一步深入探究。

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