研究揭示PAC1調(diào)節(jié)II型固有淋巴樣細胞介導(dǎo)過敏反應(yīng)的關(guān)鍵通路

II型炎癥是以II型細胞因子（如 IL-4、IL-5 和 IL-13）的分泌和嗜酸性粒細胞（Eosinophils）的浸潤為主要特征的炎癥過程。過度的II型炎癥可以導(dǎo)致一系列病理過程，如哮喘、過敏性皮炎和肺纖維化等。隨著研究的進展，不依賴抗原識別過程的黏膜天然免疫細胞ILC2s（II型固有淋巴樣細胞）越來越被認為是早期啟動II型炎癥的核心免疫細胞群。因此，鑒定調(diào)節(jié)ILC2s應(yīng)答的關(guān)鍵分子對于準確診斷和有效治療II型炎癥相關(guān)疾病具有重要意義。值得注意的是，近年來不斷涌現(xiàn)的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)來源信號在ILC2s功能的調(diào)節(jié)中扮演重要角色。其中，代表性的正向調(diào)節(jié)分子包括神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U（NMU）、血管活性腸肽（VIP）和乙酰膽堿等，而代表性的負向調(diào)節(jié)分子包括降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、多巴胺和腎上腺素等。然而，盡管對 ILC2s的神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)描述逐漸清晰，ILC2s如何自身維持和調(diào)節(jié)其對神經(jīng)信號的反應(yīng)能力在很大程度上仍然未知。

近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授團隊在醫(yī)學(xué)期刊The Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為“PAC1 constrains type 2 inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)分子PAC1在ILC2s中發(fā)揮選擇性促進CGRP信號通路的作用，進而顯著抑制ILC2s介導(dǎo)的II型炎癥，是ILC2s調(diào)節(jié)自身對神經(jīng)信號應(yīng)答能力的關(guān)鍵分子。

團隊首先利用Pac1敲除小鼠和多種實驗性哮喘模型發(fā)現(xiàn)PAC1的缺失可以顯著加重II型炎癥。進一步地利用過繼轉(zhuǎn)移、骨髓嵌合小鼠和條件性基因敲除小鼠等模型，明確了PAC1通過細胞內(nèi)在機制限制ILC2s的應(yīng)答，主要表現(xiàn)為抑制其增殖和分泌IL-13。在機制上，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組和bulk RNA-seq等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PAC1在ILC2中選擇性地促進CGRP-cAMP信號通路，而PAC1的缺失會顯著阻斷CGRP對ILC2s應(yīng)答的抑制效應(yīng)。進一步地，利用ATAC-seq技術(shù)發(fā)現(xiàn)PAC1在ILC2s中的功能是通過影響染色質(zhì)可塑性實現(xiàn)，且選擇性針對CGRP信號通路的相關(guān)基因。最后，對臨床來源的人外周血ILC2s的分析顯示PAC1促進CGRP信號通路這一現(xiàn)象在人ILC2s中也同樣適用。

綜上所述，這項研究將免疫分子PAC1鑒定為ILC2s應(yīng)答的重要內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，為哮喘等II型炎癥相關(guān)疾病的診療提供了新的潛在靶點。

尹玉新教授團隊早期報道PAC1是抗癌基因p53的直接靶基因，調(diào)控細胞的低氧損傷反應(yīng)性凋亡（Nature，2003），隨后發(fā)現(xiàn)PAC1僅在免疫細胞尤其是淋巴樣細胞中選擇性表達。基于此，尹玉新教授團隊近年來致力于系統(tǒng)探索PAC1的免疫調(diào)節(jié)功能，2015年發(fā)現(xiàn)CD4+ T細胞中的PAC1作為轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸酶抑制Th17細胞的分化，從而控制炎癥性腸病（Nature Immunology，2015）；2020年團隊在CD8+ T細胞中鑒定出ROS-EGR1-PAC1軸，通過促進T細胞耗竭抑制機體的抗腫瘤免疫過程（Nature Immunology，2020）。而這項研究又**揭示了PAC1和II型炎癥之間的聯(lián)系。總之，盡管機制各不相同，PAC1在各種免疫過程中均表現(xiàn)出一致的抑制性，表明PAC1是一個廣譜意義上的新型免疫檢查點，這一特性的形成機制和深遠意義值得進一步深入探究。

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