代謝酶在細(xì)胞分裂和DNA修復(fù)中發(fā)揮著意想不到的作用

剛發(fā)表在《自然通訊》上的兩篇獨(dú)立研究論文報(bào)道了一個(gè)發(fā)現(xiàn)——在能量生產(chǎn)和核苷酸合成中發(fā)揮作用的代謝酶，在細(xì)胞核內(nèi)承擔(dān)了意想不到的“第二份工作”：協(xié)調(diào)細(xì)胞分裂和DNA修復(fù)等關(guān)鍵功能，它不僅挑戰(zhàn)了細(xì)胞生物學(xué)中長(zhǎng)期存在的生物學(xué)范式，而且為癌癥治療開(kāi)辟了新的途徑，特別是針對(duì)侵襲性腫瘤，如三陰性乳腺癌（TNBC）。

幾十年來(lái)，生物學(xué)教科書(shū)對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行了整齊的劃分。線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力源，細(xì)胞質(zhì)是蛋白質(zhì)合成的繁忙工廠，細(xì)胞核是遺傳信息的保管者。然而，基因組調(diào)控中心（CRG）的的Sara Sdelci博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞區(qū)室之間的邊界比之前認(rèn)為的要模糊，代謝酶在細(xì)胞核內(nèi)也有意想不到的重要作用。代謝酶在亞細(xì)胞區(qū)隔化，特定的代謝環(huán)境下表現(xiàn)出特定的細(xì)胞功能。某些代謝酶可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，影響染色質(zhì)重塑、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，這些代謝酶的核易位是表觀遺傳調(diào)控和基因表達(dá)控制所必需的。在細(xì)胞核中檢測(cè)到代謝酶，挑戰(zhàn)了代謝物通過(guò)核孔被動(dòng)擴(kuò)散的舊范式，為核代謝的新研究領(lǐng)域鋪平了道路。

“代謝酶在它們的傳統(tǒng)社區(qū)之外兼職。這就像發(fā)現(xiàn)你當(dāng)?shù)氐拿姘鼛熞彩歉舯谛℃?zhèn)的釀酒師一樣。他們的技能有重疊之處，但他們?yōu)橥耆煌哪康淖鲋耆煌墓ぷ鳌！薄傲钊梭@訝的是，它們?cè)诩?xì)胞核中的次要作用與它們的主要代謝功能一樣重要。這是我們以前沒(méi)有意識(shí)到的一個(gè)新的復(fù)雜層面。”Sara Sdelci是這兩篇研究論文的主要作者。

代謝酶MTHFD2

其中一項(xiàng)研究專(zhuān)注于代謝酶MTHFD2。傳統(tǒng)上，MTHFD2存在于線粒體中，它在合成生命基石和促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)方面起著關(guān)鍵作用。研究人員Natalia Pardo Lorente博士的研究表明，MTHFD2也在細(xì)胞核內(nèi)兼職，在確保細(xì)胞正常分裂方面起著關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究**證明，細(xì)胞核依賴于代謝途徑來(lái)維持人類(lèi)基因組的完整性和穩(wěn)定性。“我們的發(fā)現(xiàn)從根本上改變了我們對(duì)細(xì)胞如何組織的理解，”P(pán)ardo Lorente博士解釋說(shuō)。“細(xì)胞核不僅僅是DNA的被動(dòng)存儲(chǔ)空間；它有自己的代謝需求和過(guò)程。”

主要內(nèi)容

單碳葉酸代謝是一個(gè)關(guān)鍵途徑，對(duì)于核苷酸的從頭合成、氨基酸穩(wěn)態(tài)、DNA和組蛋白甲基化以及細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的維持都是必不可少的。葉酸代謝在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間是區(qū)隔化的，線粒體單碳代謝酶亞甲基四氫葉酸脫氫酶2 （MTHFD2）在胚胎發(fā)育和癌癥期間表達(dá)，是癌癥中最常見(jiàn)的過(guò)度表達(dá)代謝基因之一，并且在成人組織中幾乎不表達(dá)，這使其成為一個(gè)非常有吸引力的抗癌靶點(diǎn)。高水平的MTHFD2與多種癌癥的預(yù)后較差有關(guān)，包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌。MTHFD2已被證明在體外支持癌細(xì)胞增殖和存活，在體內(nèi)支持腫瘤生長(zhǎng)，并促進(jìn)轉(zhuǎn)移和侵襲。

新研究表明，線粒體酶亞甲基四氫葉酸脫氫酶2 （MTHFD2）可以定位于細(xì)胞核，核定位后與甲基轉(zhuǎn)移酶KMT5A和DNMT3B和PRMT1相互作用——后面這幾個(gè)蛋白參與有絲分裂調(diào)節(jié)和著絲粒穩(wěn)定，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)DNA和著絲粒組蛋白甲基化，確保有絲分裂的進(jìn)展。MTHFD2的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的甲基化缺陷，DNA和著絲粒組蛋白甲基化的急劇減少，著絲粒α-衛(wèi)星表達(dá)的增加，以及基因組畸變的積累，阻礙有絲分裂的正確完成。總MTHFD2缺失或其單獨(dú)的核抑制均可誘導(dǎo)細(xì)胞表現(xiàn)為染色體聚集和分離缺陷，積累染色體畸變，細(xì)胞周期進(jìn)程受損害，有絲分裂事件顯著減少。這表明MTHFD2的細(xì)胞核定位，在控制著絲粒異染色質(zhì)維持及有絲分裂中正確的細(xì)胞分裂起著積極的酶促作用。將MTHFD2限制在細(xì)胞核中足以確保正確的有絲分裂過(guò)程。這項(xiàng)研究揭示了代謝酶MTHFD2的核易位是滿足精確染色質(zhì)需求所必需的。

代謝酶IMPDH2

在第二項(xiàng)研究中，研究人員Marta García-Cao博士和Lorena Espinar博士將他們的注意力轉(zhuǎn)向了三陰性乳腺癌，這是最具侵襲性的乳腺癌類(lèi)型。大約八分之一的乳腺癌診斷是由這種疾病引起的，全世界每年大約有20萬(wàn)新病例。本來(lái)，過(guò)度的DNA損傷會(huì)引發(fā)細(xì)胞死亡。然而，三陰性乳腺癌有累積DNA損傷而不產(chǎn)生后果的傾向，因而對(duì)傳統(tǒng)治療具有“彈性”。這項(xiàng)研究在一定程度上解釋了原因：代謝酶IMPDH2重新定位到三陰性乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞核，以協(xié)助DNA修復(fù)過(guò)程。“IMPDH2就像細(xì)胞核中的機(jī)械師一樣，控制DNA損傷反應(yīng)，否則就會(huì)殺死癌細(xì)胞，”García-Cao解釋說(shuō)。

主要內(nèi)容

DNA損傷后細(xì)胞的命運(yùn)很大程度上取決于PARP1的激活水平，PARP1是一種已經(jīng)被現(xiàn)有癌癥藥物潛力的靶點(diǎn)。當(dāng)DNA損傷過(guò)度時(shí)，PARP1的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡（凋亡或parthanatos）或壞死，而不是促進(jìn)DNA修復(fù)。“如何死亡”的選擇主要取決于細(xì)胞在試圖修復(fù)損傷后的剩余能量水平。在DNA嚴(yán)重受損的細(xì)胞中，PARP-1過(guò)度活躍可導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）消耗升高，導(dǎo)致能量消耗和壞死。該級(jí)聯(lián)可被Caspase介導(dǎo)的PARP1裂解阻斷，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。但是，癌細(xì)胞的DNA損傷反應(yīng)途徑中通常存在缺陷，例如三陰性乳腺癌（TNBC）是一種通常容易發(fā)生DNA損傷積累的“頑固”亞型。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TNBC的染色質(zhì)上富集了催化嘌呤合成的肌苷單磷酸脫氫酶2：IMPDH2，而這種在鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的新生生物合成中催化限速步驟的代謝酶——是PARP1的染色質(zhì)伴侶。在誘導(dǎo)DNA損傷時(shí)，IMPDH2被招募到染色質(zhì)上，在那里它與PARP1相互作用。這種相互作用調(diào)節(jié)NAD+的可用性，從而控制PARP1的活動(dòng)。IMPDH2在染色質(zhì)定位依賴于DNA損傷，在染色質(zhì)上IMPDH2通過(guò)控制NAD+在“細(xì)胞核內(nèi)的可用性”與PARP1相互作用并調(diào)節(jié)其激活水平來(lái)控制DNA損傷期間的細(xì)胞命運(yùn)。IMPDH2的定位和表達(dá)水平與細(xì)胞適應(yīng)性、DNA損傷修復(fù)和核NAD+水平的平衡有關(guān)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)操縱IMPDH2水平，研究小組發(fā)現(xiàn)他們可以打破平衡，強(qiáng)制IMPDH2進(jìn)入細(xì)胞核可觀察到，即使在沒(méi)有外源DNA損傷的情況下，細(xì)胞核內(nèi)增加IMPDH2也會(huì)使癌細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制不堪重負(fù)，耗盡核內(nèi)的NAD+，導(dǎo)致PARP1也被切割并易位到細(xì)胞質(zhì)中和細(xì)胞自我毀滅。“這就像一艘正在下沉的船超載了更多的水——；最終，它下沉得更快。”Espinar說(shuō)。他們的方法可以有效地迫使TNBC細(xì)胞屈服于DNA損傷。

研究確定了IMPDH2的細(xì)胞核作用，核IMPDH2是細(xì)胞通過(guò)控制核NAD+可用性和PARP1激活來(lái)平衡其對(duì)DNA損傷的反應(yīng)所必需的，是核代謝和DNA損傷反應(yīng)的交叉點(diǎn)。這項(xiàng)研究還可能帶來(lái)監(jiān)測(cè)癌癥的新方法。IMPDH2可以作為一種生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)哪些腫瘤會(huì)對(duì)PARP1抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。

意義

這兩項(xiàng)研究都有助于通過(guò)利用其代謝脆弱性來(lái)治療癌癥的新興領(lǐng)域。“代謝酶是一種全新的治療靶點(diǎn)，有待我們開(kāi)發(fā)。它為對(duì)癌細(xì)胞的雙管齊下的攻擊鋪平了道路：破壞它們的能量產(chǎn)生，同時(shí)削弱它們修復(fù)DNA和正常分裂的能力。將這一策略與常規(guī)治療相結(jié)合可以減少癌癥的適應(yīng)空間，并有助于解決耐藥性的通常機(jī)制，”Sdelci博士解釋說(shuō)。

雖然酶在細(xì)胞中有多種作用的概念并不是全新的，但研究表明，這些“第二工作”的范圍和意義才剛剛開(kāi)始得到重視。“這是一個(gè)范式的轉(zhuǎn)變，可能還有更多的兼職代謝酶尚未被發(fā)現(xiàn)，”P(pán)ardo Lorente博士說(shuō)。“細(xì)胞之間的聯(lián)系比我們想象的要緊密，這為科學(xué)和醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了令人興奮的可能性。”

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