轉(zhuǎn)移RNA調(diào)節(jié)信使RNA的降解

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心研究人員的一項(xiàng)新研究表明，轉(zhuǎn)移RNA （tRNA）是一種以讀取構(gòu)建蛋白指令而聞名的遺傳分子，在調(diào)節(jié)這些指令在細(xì)胞中持續(xù)的時(shí)間方面也起著關(guān)鍵作用。發(fā)表在《Science》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大了對信使RNA （mRNA）降解時(shí)間的理解，信使RNA是控制基因活動(dòng)的重要機(jī)制，最終可能有可能導(dǎo)致肥胖、癌癥和其他健康狀況的新療法。

“我們的工作揭示了tRNA在控制mRNA穩(wěn)定性和將mRNA序列與其衰減速率聯(lián)系起來方面的基本作用，”德克薩斯大學(xué)西南分校分子生物學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Joshua T. Mendell醫(yī)學(xué)博士說。Mendell博士與生物物理學(xué)副教授Jan P. Erzberger博士和分子生物學(xué)助理講師朱曉強(qiáng)博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

Mendell博士解釋說，每種mRNA轉(zhuǎn)錄物在細(xì)胞中持續(xù)多久，對于決定每種蛋白質(zhì)的合成量至關(guān)重要，而蛋白質(zhì)的合成量反過來又影響細(xì)胞的功能。例如，mRNA疫苗——就像全世界數(shù)十億人為預(yù)防導(dǎo)致COVID-19的病毒而接種的疫苗一樣——當(dāng)mRNA長時(shí)間存在時(shí)，效果**，導(dǎo)致細(xì)胞繼續(xù)大量產(chǎn)生蛋白質(zhì)，為免疫系統(tǒng)的攻擊做好準(zhǔn)備。相反，產(chǎn)生編輯DNA蛋白質(zhì)的mRNA，如可以糾正遺傳錯(cuò)誤的CRISPR蛋白，需要在完成任務(wù)后立即移除，這樣健康的DNA就不會受到錯(cuò)誤的傷害。

盡管已知一種名為CCR4-NOT的分子復(fù)合物在降解mRNA中起著核心作用，但CCR4-NOT如何在人類細(xì)胞中被招募到特定的mRNA中尚不清楚。

為了回答這個(gè)問題，Mendell實(shí)驗(yàn)室和Erzberger實(shí)驗(yàn)室——這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室使用互補(bǔ)的方法研究RNA生物學(xué)的不同方面——共同努力。研究小組一起開始鑒定人類細(xì)胞中與CCR4-NOT復(fù)合物最密切相關(guān)的mRNA。

Erzberger博士說：“我們發(fā)現(xiàn)，這些mRNA在指令或密碼子方面高度富集，這些指令或密碼子告訴細(xì)胞將氨基酸精氨酸添加到編碼的蛋白質(zhì)中。”

曾在Erzberger實(shí)驗(yàn)室工作的高級研發(fā)科學(xué)家Victor Emmanuel Cruz博士在UTSW的冷凍電鏡設(shè)備中進(jìn)行了結(jié)構(gòu)研究，證實(shí)了當(dāng)合成蛋白質(zhì)（稱為核糖體）的細(xì)胞機(jī)器遇到三種特殊精氨酸密碼子之一時(shí)，識別這些密碼子的tRNA招募CCR4-NOT復(fù)合物開始mRNA降解過程。當(dāng)研究人員對mRNA進(jìn)行突變，使其不再編碼精氨酸，或者對tRNA進(jìn)行突變，使其不能招募CCR4-NOT時(shí)，通常會被降解的mRNA反而在細(xì)胞中持續(xù)存在，并產(chǎn)生了更多的蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生線粒體（細(xì)胞中產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）部分蛋白質(zhì)的mRNA最有可能具有誘導(dǎo)衰變的精氨酸密碼子。因此，識別精氨酸密碼子的tRNA損害CCR4-NOT的募集會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體的豐度和活性增加。

Mendell博士說，由于線粒體mRNA受到這種新發(fā)現(xiàn)的降解信號的影響最為嚴(yán)重，研究人員最終可能能夠利用這種機(jī)制來治療某些遺傳性線粒體疾病，以及線粒體在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的其他疾病，如肥胖和癌癥。

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