大規模研究揭示VNTR變異影響人類身高等一系列性狀

　　在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院、布羅德研究所和哈佛醫學院的研究人員發現，一類涉及人類基因組中長重復序列的基因修飾可以影響多種與健康相關的特征。相關研究結果發表在2021年9月24日的Science期刊上，論文標題為“Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes”。

　　在過去的十年里，研究不同個體之間的DNA序列變異如何影響疾病風險和其他性狀的遺傳學家主要集中在一種變異類型上：單堿基變化。

　　他們發現這類稱為可變數目串聯重復序列（variable number tandem repeat, VNTR）的基因修飾與包括身高、頭發卷曲以及心臟和腎臟疾病風險在內的近24種性狀密切相關。VNTR是基因組中長度從7到數千個堿基對的部分，在不同的個體中重復的次數不同。

　　這些作者預計會看到VNTR和性狀之間的一些聯系，但對這些聯系的強烈程度感到驚訝。論文共同通訊作者、哈佛醫學院助理教授Po-Ru Loh說，“我們研究的VNTR最終成為性狀的**或第二大基因組貢獻者。這真的是一個驚喜。”

　　這些研究結果為更深入地了解遺傳學如何影響人類特征和疾病鋪平了道路，同時也為科學家們研究更大規模的重復序列變異指出了一條新途徑。

　　對VNTR的看法

　　在過去十年中，像VNTR這樣較大的基因組改變的作用一直沒有得到充分研究。由于VNTR是更大和更復雜的變化，用于研究遺傳變異的通常方法已經錯過了VNTR對人類特征的貢獻。

　　為了解決這個問題，Loh實驗室開發了新的工具來分析人類外顯子組測序數據并研究潛在的VNTR。他們與布羅德研究所成員、布羅德研究所斯坦利精神病研究中心基因組神經生物學主任、哈佛醫學院教授Steve McCarroll合作，對人類基因組蛋白質編碼區的118種VNTR進行研究。他們通過研究英國生物庫中約41.5萬名參與者的基因數據，評估這些VNTR的長度變化是否與人類性狀有關。

　　這些作者發現，其中的五種VNTR對多種性狀有貢獻，往往表現出以前沒有報道過的強烈關聯。其中的一種VNTR位于LPA基因中，該基因編碼脂蛋白（a），與心血管疾病的風險有關。他們的分析能夠剖析這種VNTR與LPA的其他變體一起占了脂蛋白（a）水平遺傳變異的90%。

　　這些作者還發現，編碼一種軟骨成分的ACAN基因中的一種VNTR與身高有關。該基因中的VNTR長度差異似乎可以改變身高高達3.2厘米。論文共同**作者、McCarroll實驗室研究科學家Bob Handsaker說，“我們的發現表明，這些VNTR可以產生真正有效的影響。這更加證明了基因組的這些復雜區域可能真的很重要，需要對此開展更多的研究。”

　　這項新的研究的一個局限性是英國生物庫的人口大多是歐洲人的血統。這些作者指出，要想更多地了解像VNTR這樣的大規模基因變化的作用，就必須研究來自更加多樣化的人群隊列的數據。研究患有疾病的人的DNA也將是很重要的。論文共同**作者、Loh實驗室博士后研究員Ronen Mukamel說，“在其他富含特定生物結果（比如某些疾病）的人群隊列中探索VNTR將非常有趣。”

　　此外，這些作者研究的118種VNTR都在基因組的蛋白質編碼區域。他們說，研究基因組其他區域（比如調節基因表達的非編碼區）的VNTR對于了解VNTR如何影響人類性狀也將是至關重要的。

　　這些作者希望他們的研究將刺激其他科學家們更深入地研究VNTR。Loh說，“我們只是真正觸及了表面。還有很多很多。”