免疫細(xì)胞中核酸傳感器和酶之間復(fù)雜的相互作用

根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，腺苷脫氨酶2 （ADA2）已被確定為核酸反應(yīng)中toll樣受體9 （TLR9）激活的調(diào)節(jié)因子。ADA2，先前以其催化腺苷脫氨為肌苷的作用而為人所知，被發(fā)現(xiàn)在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）中作為細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合蛋白控制TLR9的激活。這一發(fā)現(xiàn)為三種CpG寡脫氧核苷酸（ODNs）之間的功能差異提供了見解，并為調(diào)節(jié)感染和癌癥的免疫反應(yīng)提供了潛在的治療策略。

ADA2是一種催化活性低于ADA1的分泌蛋白，在單核細(xì)胞、髓細(xì)胞和pdc中高度表達(dá)，免疫細(xì)胞激活后，其濃度在生物體液中增加。ADA2缺乏（DADA2）與全身性炎癥、血管炎、早發(fā)性卒中、細(xì)胞減少和免疫缺陷相關(guān)，其特征是患者血漿中TNF-α和1型干擾素水平升高。該研究提示細(xì)胞外ADA2調(diào)節(jié)髓細(xì)胞極化、TNF-α分泌、中性粒細(xì)胞活化和上皮細(xì)胞分泌IFN-β。由于TLR9是dsDNA在感染和自身免疫性疾病反應(yīng)中激活的關(guān)鍵受體，因此研究了ADA2在TLR9激活中的細(xì)胞內(nèi)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，ADA2與TLR9競(jìng)爭(zhēng)與ssDNA結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

該研究使用多種方法，包括細(xì)胞分離和培養(yǎng)，用siRNA敲除ADA2的表達(dá)，免疫染色和共聚焦顯微鏡，證明ADA2與dsDNA和ssDNA結(jié)合，并且這種結(jié)合不依賴于ADA2的催化活性。該研究還表明，ADA2與巨噬細(xì)胞溶酶體中的ODNs結(jié)合，提示其在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)TLR9活化的作用。功能分析顯示，敲低ADA2表達(dá)或阻斷ADA2與ODNs結(jié)合可激活TLR9，促進(jìn)pDCs分泌IFN-α。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解ADA2在免疫細(xì)胞功能中的作用和靶向治療的發(fā)展具有重要意義。通過與TLR9競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CpG ODNs， ADA2調(diào)節(jié)IFN-α和促炎細(xì)胞因子的分泌，影響對(duì)病毒感染和癌癥的反應(yīng)。本研究提出，ADA2對(duì)pDCs中TLR9活化的調(diào)控可以解釋三類CpG ODNs之間的功能差異，并提示TLR9與RNA和CpG ODNs的協(xié)同活化，以及阻斷ADA2，可能為誘導(dǎo)IFN-α分泌和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)提供新的治療策略。這項(xiàng)研究揭示了免疫細(xì)胞中核酸傳感器和酶之間復(fù)雜的相互作用，為更精確的免疫治療鋪平了道路。