E3連接酶底物選擇機制大揭秘！

CRBN是沙利度胺(thalidomide)和來那度胺(lenalidomide)的靶點，這兩種治療藥物用于造血系統惡性腫瘤的治療和靶向蛋白降解的配體。但CRBN內源性底物選擇機制尚仍然未知。

近日，發表在《Nature》上的，一篇標題為：“The E3 ligase adapter cereblon targets the C-terminal cyclic imide degron”。的文章，揭開CRBN進行底物選擇和識別的具體機制。

報道了c端環酰亞胺，由谷氨酰胺或天冬酰胺殘基分子內環化引起的翻譯后修飾，是CRBN底物上的生理降解子（degron）。含有c端環亞胺degron的二肽在嵌入雙功能化學降解劑時替代了沙利度胺。

在體外和細胞內，在蛋白質的C端添加degron可誘導CRBN依賴性的泛素化和降解。c端環酰亞胺在整個人類蛋白質組中在生理相關的時間尺度上偶然形成，以提供可被CRBN內源性識別和去除的脫氫子。c端環亞胺degron的發現定義了一個可能影響CRBN的生理功能和治療作用的調節過程。這種靶向蛋白質降解策略，內源性底物被CRBN的免疫調節藥物識別的降解子基序，是存在于內源蛋白質上C端環酰亞胺修飾。

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