AI預(yù)測(cè)新蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)，將藥物研發(fā)效率提升至1200倍

7月14日消息，據(jù)外媒Tech Xplore報(bào)道，麻省理工學(xué)院的研究人員最近開發(fā)了一種叫做EquBind的新模型，這個(gè)模型可以提前預(yù)測(cè)新蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)，提升藥物開發(fā)的效率。

目前這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)得到了業(yè)界內(nèi)的認(rèn)可，闡述這項(xiàng)技術(shù)的論文也將在7月被國(guó)際機(jī)器學(xué)習(xí)會(huì)議（ICML）會(huì)議接收。

01、盲對(duì)接：提前預(yù)測(cè)最合適的‘鎖眼’

傳統(tǒng)的分子計(jì)算對(duì)接模型通過(guò)“配體與蛋白質(zhì)結(jié)合”的方法來(lái)尋找類藥物分子。

具體而言，模型先接收大量樣本分子，與配體進(jìn)行逐一結(jié)合；再對(duì)不同的分子進(jìn)行評(píng)分，最后篩選出最合適的分子。

這種方法不僅麻煩，而且在尋找藥物樣分子方面效率較低。

Hannes St?rk對(duì)EquBind的工作做了生動(dòng)比喻：之前典型的‘配體-蛋白質(zhì)’方法，就像試圖讓模型將鑰匙插入一個(gè)有許多鎖孔的鎖中，需要花大量時(shí)間對(duì)鑰匙和每個(gè)鎖孔的配合度打分，然后選擇最合適的那個(gè)。

而EquBind可以跳過(guò)最耗時(shí)的步驟，遇到新分子時(shí)可提前預(yù)測(cè)最合適的‘鎖眼’，這就是所謂的‘盲對(duì)接’。其內(nèi)置的幾何推理算法，可幫助模型學(xué)習(xí)分子的基本結(jié)構(gòu)。

該算法允許EquBind在遇到新分子時(shí)直接預(yù)測(cè)最合適的位置，而不是花費(fèi)大量時(shí)間嘗試不同的位置并對(duì)其進(jìn)行評(píng)分。

02、具體的研究過(guò)程如何？

受Ganea團(tuán)隊(duì)的啟發(fā)，MIT的研究人員利用圖匹配網(wǎng)絡(luò)（GMN）和 E(3)-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)直接預(yù)測(cè)配體-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，節(jié)省了之前需大量采樣的時(shí)間。

加上3D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的稀缺性（例如，PDBbind數(shù)據(jù)庫(kù)中約僅有19K的實(shí)驗(yàn)復(fù)合體公開可用），因此將正確的物理、化學(xué)或生物偏差情況納入DL模型十分重要。

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，團(tuán)隊(duì)做了以下三步：

保證獨(dú)立于兩個(gè)分子的初始3D位置和方向，即對(duì)于相同的輸入未綁定結(jié)構(gòu)，總是預(yù)測(cè)完全相同的復(fù)合物，

僅改變可旋轉(zhuǎn)鍵的扭轉(zhuǎn)角，同時(shí)保持局部結(jié)構(gòu)（鍵角和長(zhǎng)度）固定，結(jié)合了生物學(xué)上合理的配體靈活性的有效機(jī)制，

利用非交叉損失來(lái)防止空間沖突或不切實(shí)際的范德華相互作用（一定距離內(nèi)原子間的靜電作用力）。

團(tuán)隊(duì)專注于盲對(duì)接，即對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)或口袋進(jìn)行預(yù)測(cè)，這一方法可以很容易地感知近似綁定位置的情況。

另外，為避免結(jié)合原子的真實(shí) 3D 位置分辨率過(guò)低，或者蛋白質(zhì)表面的可藥物位置不是正構(gòu)位點(diǎn)，研究人員設(shè)置了重新對(duì)接和靈活的自對(duì)接兩種方式。

相較于其他方式，采用該方法的各項(xiàng)指標(biāo)在試驗(yàn)過(guò)程中運(yùn)行效果更佳。最后，團(tuán)隊(duì)還將Equibind與現(xiàn)有基于能量的方法相結(jié)合，以驗(yàn)證混合DL方法的作用。

03、已有產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)？

經(jīng)報(bào)道后，該研究**時(shí)間引起了Relay Therapeutics首席數(shù)據(jù)官Pat Walters的注意。

他建議團(tuán)隊(duì)，用EquiBind模型對(duì)一種已經(jīng)用于治療肺癌、白血病和胃腸道腫瘤的藥物進(jìn)行靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合模擬。

此前，大多數(shù)傳統(tǒng)的對(duì)接算法都未能成功預(yù)測(cè)出這一配體/蛋白的相互結(jié)合，而EquiBind卻做到了。

Walters表示，EquiBind利用數(shù)千個(gè)公開可用的晶體結(jié)構(gòu)信息，并結(jié)合姿勢(shì)預(yù)測(cè)和結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別，為對(duì)接問(wèn)題提供了新的解決方案，有可能為該領(lǐng)域帶來(lái)變革。

在計(jì)算模型的實(shí)際用途上，行業(yè)人士給出了很多正面反饋，St?rk仍然希望在 ICML得到不同角度的觀點(diǎn)，以進(jìn)一步改善模型。

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