新研究發現二甲雙胍可改善衰老相關認知功能下降

近日，中國香港大學李嘉誠醫學院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的研究人員在《柳葉刀》子刊 The Lancet Healthy Longevity 上發表了一篇題為：Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length：a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank 的研究論文。

該研究顯示，二甲雙胍通過其靶點GPD1誘導的糖化血紅蛋白降低，與較年輕的表觀年齡和較長的白細胞端粒相關，而AMPK僅與較年輕的表觀年齡相關，效果可能部分歸因于二甲雙胍的血糖特性，提供了二甲雙胍抗衰老的基因證據。

表觀年齡（PhenoAge），反映的是一個個體的生物學年齡，而不是實際年齡，與其實際年齡不一定完全一致。

端粒，是DNA的非編碼重復序列，位于染色體末端，發揮如“安全帽”般的保護作用，防止基因組的損壞。端粒長度被認為是生物衰老的一個指標，每次細胞復制都會丟失50-100個DNA堿基。一旦端粒變得太短，細胞就不能再分裂，甚至可能死亡。

在該研究中，研究人員分析了英國生物樣本庫（UK Biobank）中的321412名參與者，平均年齡為57歲，男性占46%，他們有有效的基因組和表型數據，研究通過孟德爾隨機化，評估了二甲雙胍通過其作用靶點對表觀年齡和白細胞端粒長度的影響。

首先，研究人員通過檢索文獻確定了二甲雙胍的四個潛在靶標，包括AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2，及其相應的10個編碼基因，其中7個，ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3具有組織特異性相關的證據。

研究團隊還使用多基因孟德爾隨機化設計進一步探討了糖化血紅蛋白對結果的影響，并使用橫斷面觀察設計評估了二甲雙胍使用與這些結果的關聯。

研究發現，二甲雙胍通過其靶點GPD1誘導的糖化血紅蛋白降低，與較年輕的表觀年齡和較長的白細胞端粒相關。

此外，通過AMPKγ2誘導的糖化血紅蛋白降低也與較年輕的表觀年齡有關，但與白細胞端粒長度無關。

二甲雙胍對表觀年齡和端粒長度的影響

進一步研究顯示，這些變化主要通過糖化血紅蛋白降低，來影響衰老的生物標志物，表明二甲雙胍的抗衰老效果可能部分歸因于二甲雙胍的血糖特性。

HbA1c降低對表型年齡和端粒長度的影響

最后，研究團隊在患有2型糖尿病的參與者中，進一步驗證了二甲雙胍對衰老標志物的影響。

共納入21056名2型糖尿病患者，其中14.6%（3075人）的參與者服用二甲雙胍，通過1:1匹配了3054名對參與者，研究發現，二甲雙胍的使用與較年輕的表觀年齡相關，但與白細胞端粒長度無關。

研究團隊表示，越來越多的證據表明，二甲雙胍也可能通過血糖途徑發揮作用，有必要使用大數據方法和不同組學更好地了解二甲雙胍的作用機制，并改善對其重新定位潛力的評估。

該研究是**個藥物靶點孟德爾隨機化研究，為二甲雙胍抗衰老提供了基因證據，二甲雙胍靶點GPD1和AMPKγ2與較年輕的表觀年齡相關，部分原因可能是糖化血紅蛋白降低，這表明二甲雙胍的血糖特性可能是其機制途徑之一。

總的來說，這項研究展示了二甲雙胍靶點對于表型年齡和白細胞端粒長度的潛在影響，為抗衰老提供了重要線索，研究結果對于改善人類健康和推動衰老相關疾病的治療研究具有重要的意義。

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