新研究發(fā)現(xiàn)，主動“消瘦”在對抗感染中的積極作用

盡管感染可以表現(xiàn)出許多不同的癥狀，但一個常見的癥狀是脂肪和肌肉的損失，這個過程被稱為消耗。索爾克的科學(xué)家們想知道消耗是否對對抗感染有益。

Janelle Ayres教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠對T. brucei感染的消耗反應(yīng)分為兩個階段，每個階段由不同的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)。雖然脂肪的減少對對抗感染沒有好處，但肌肉的減少卻有好處——這是一個令人驚訝的線索，表明一些消耗可能有助于控制疾病。

研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月24日的《Cell Reports》上，可以為開發(fā)更有效的治療方法提供信息，使人們免于消瘦，并加深我們對消瘦如何影響感染、癌癥、慢性疾病等的生存和發(fā)病率的理解。

索爾克研究所遺產(chǎn)主席、分子和系統(tǒng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任、資深作者Ayres說:“我們經(jīng)常假設(shè)消瘦等情況是不好的，因?yàn)樗鼈兺殡S著更高的死亡率。但如果我們問，浪費(fèi)的目的是什么?我們可以找到令人驚訝和有見地的答案，可以幫助我們了解人類對感染的反應(yīng)，以及我們?nèi)绾蝺?yōu)化這種反應(yīng)。”

保護(hù)身體不受入侵者侵害需要大量的能量。先前的研究表明，這種與免疫相關(guān)的能量消耗有浪費(fèi)的不幸后果。但艾爾斯和他的團(tuán)隊(duì)很想知道，消瘦是否有益，而不僅僅是一種副作用。

被稱為T細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞對感染的反應(yīng)很慢，但當(dāng)它們做出反應(yīng)時，它們會適應(yīng)以對抗特定的感染。Ayres很想知道是否是這些T細(xì)胞導(dǎo)致了消耗。如果T細(xì)胞是導(dǎo)致這種情況的原因，那就表明消瘦不僅僅是能量饑渴的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種無效的副作用。

這些細(xì)胞被稱為CD4+和CD8+ T細(xì)胞。CD4+ T細(xì)胞帶頭對抗感染，并能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的活性，從而殺死入侵者和癌細(xì)胞。這兩種T細(xì)胞經(jīng)常一起工作，所以研究人員假設(shè)它們在消耗中的作用也可能是一種合作的努力。

為了弄清楚CD4+和CD8+ T細(xì)胞與消瘦之間的關(guān)系，研究人員轉(zhuǎn)向了寄生蟲T. brucei。因?yàn)?/span>T. brucei生活在脂肪中，可以阻斷適應(yīng)性免疫反應(yīng)——其中包括T細(xì)胞——這是一個完美的感染模型，可以解決他們關(guān)于脂肪消耗和T細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這一過程的問題。

該團(tuán)隊(duì)研究了1)CD4+和CD8+ T細(xì)胞在T. brucei感染過程中的作用，以及2)去除CD4+和CD8+ T細(xì)胞如何改變感染小鼠的壽命、死亡率、寄生蟲癥狀和寄生蟲數(shù)量。研究人員發(fā)現(xiàn)，CD4+ T細(xì)胞首先起作用，并啟動了脂肪消耗的過程。之后，CD8+ T細(xì)胞啟動了肌肉萎縮過程，但完全獨(dú)立于脂肪消耗。CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)的脂肪消耗對小鼠抵抗T. brucei或存活感染的能力沒有影響。然而，與關(guān)于肌肉萎縮的傳統(tǒng)假設(shè)相反，CD8+ T細(xì)胞誘導(dǎo)的肌肉萎縮幫助小鼠對抗T. brucei并在感染中存活下來。

“我們的發(fā)現(xiàn)是如此令人驚訝，以至于我有時會懷疑我們是否做錯了什么，”**作者Samuel Redford說。“我們有驚人的結(jié)果，免疫系統(tǒng)功能正常的小鼠和沒有CD4+ T細(xì)胞的小鼠壽命相同——這意味著，那些CD4+ T細(xì)胞和它們引起的脂肪消耗在對抗寄生蟲時完全是一次性的。除此之外，我們發(fā)現(xiàn)通常合作的T細(xì)胞亞型完全獨(dú)立于彼此。”

這些發(fā)現(xiàn)說明了免疫細(xì)胞在脂肪和肌肉消耗中的重要作用，以及了解這種反應(yīng)的功能以告知治療干預(yù)的必要性。

“通過觀察與我們共同進(jìn)化的環(huán)境和感染，我們可以了解很多關(guān)于我們免疫系統(tǒng)的知識，”Ayres說。“雖然T. brucei是一個有趣而重要的病例，但令人興奮的是，我們可以推斷出我們的發(fā)現(xiàn)，以理解、治療和克服任何涉及免疫介導(dǎo)消耗的疾病——寄生蟲、腫瘤、慢性疾病等等。”

未來，研究小組將在其他哺乳動物和人類身上研究T細(xì)胞的機(jī)制。他們還想更詳細(xì)地探索為什么肌肉萎縮會發(fā)生，為什么CD4+和CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮這些不同的作用。

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