新研究揭示，低結(jié)合親和力的刺突蛋白突變體可提高新冠疫苗效力

傳統(tǒng)疫苗通常含有抗原(各自病原體的成分)，這些抗原與靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而引發(fā)疾病。柏林慈善衛(wèi)生研究所(BIH)和Max delbr<e:1> ck中心的科學(xué)家們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，低受體結(jié)合的抗原變異可能有利于疫苗的開(kāi)發(fā)。研究組發(fā)現(xiàn)了缺乏結(jié)合親和力的刺突蛋白突變體，成功開(kāi)發(fā)出了針對(duì)新冠病毒的新疫苗。科學(xué)家們已經(jīng)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)歐洲免疫學(xué)雜志．

疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性中和抗體，以對(duì)抗被注射到體內(nèi)的病原體抗原，如SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白。如果隨后發(fā)生感染，這些抗體可以被動(dòng)員起來(lái)對(duì)抗病原體。為了獲得高疫苗效力，接種疫苗后血液中必須有足夠數(shù)量的病原體成分循環(huán)。

然而，在血液中自由漂浮的病原體成分的數(shù)量減少了，因?yàn)樗鼈兙哂信c受體結(jié)合的特性。通常，病原體——以及因此接種的病原體的成分——在宿主生物體的許多位置找到合適的受體，它們可以與之對(duì)接。SARS-CoV-2病毒也是如此。ACE2受體在這里起著核心作用，它與病毒的刺突蛋白相互作用。這種受體不僅存在于呼吸道，而且廣泛分布于全身。在COVID-19感染和疫苗接種中，刺突蛋白都可以占據(jù)ACE2受體。

但凱瑟琳·德拉羅莎認(rèn)為，這可能是不利的，特別是當(dāng)它涉及到免疫反應(yīng)。這位免疫學(xué)家在BIH擁有轉(zhuǎn)化免疫機(jī)制的約翰娜·科萬(wàn)特教授職位，同時(shí)也領(lǐng)導(dǎo)著馬克斯·德?tīng)柌祭?/span><s:1>克中心的一個(gè)研究小組。“一旦疫苗成分與細(xì)胞表面合適的受體結(jié)合，”de la Rosa解釋說(shuō)，“它們或多或少就會(huì)受到免疫系統(tǒng)的保護(hù)。它們?yōu)樨?fù)責(zé)產(chǎn)生病原體特異性抗體的B細(xì)胞提供較少的目標(biāo)，因?yàn)槭荏w結(jié)合有效地掩蓋了這些免疫細(xì)胞的識(shí)別特征。因此，疫苗的效力降低了。”

還有另一個(gè)缺點(diǎn):不能排除疫苗誘導(dǎo)的受體結(jié)合可能導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)和體內(nèi)平衡失調(diào)。

在de la Rosa看來(lái)，理想的疫苗應(yīng)該是“身體惰性”(在體內(nèi)幾乎沒(méi)有反應(yīng))和“b細(xì)胞激活”。這種組合產(chǎn)生了BIBAX這個(gè)名字，這是研究人員所稱的他們開(kāi)發(fā)并成功測(cè)試了針對(duì)SARS-CoV-2的創(chuàng)新疫苗。刺突蛋白“僅僅”作為一種模型蛋白，因?yàn)?/span>——從一開(kāi)始就很清楚——這種新策略也可能對(duì)其他疫苗產(chǎn)生興趣。

根據(jù)科學(xué)家們的設(shè)想，那些與受體結(jié)合的傾向較低的變異——在這種情況下是ACE2受體——應(yīng)該有利于疫苗的開(kāi)發(fā)。他們的工作涉及使用各種實(shí)驗(yàn)室制造的刺突蛋白變體，由于點(diǎn)突變(微小的遺傳變化)，每種變體的功能特性略有不同。使用一種創(chuàng)新的計(jì)算方法，研究人員通過(guò)深度突變掃描數(shù)據(jù)篩選缺乏結(jié)合親和力但具有高免疫原性的刺突抗原突變體。他們找到了一種叫做RBD-G502E的，它非常接近所需的特征，并選擇它作為他們疫苗的抗原變體。

新疫苗原型?

de la Rosa解釋說(shuō):“我們?cè)?a href="http://www.276mk.com/h-pr.html?_jcp=3_1&pcp=1" target="_self" textvalue="細(xì)胞培養(yǎng)" class="ue_anchorStyleText">細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中的研究表明，新型SARS-CoV-2疫苗具有優(yōu)越性，我們認(rèn)為它適合作為原型。”她補(bǔ)充說(shuō)，她希望它對(duì)B細(xì)胞有針對(duì)性的有效作用。“我們證明了刺突蛋白變體RDB-G502E幾乎不與ACE2受體結(jié)合。”當(dāng)使用RDB-G502E時(shí)，沒(méi)有觀察到受體向細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)，這是抗原與受體結(jié)合后的典型轉(zhuǎn)運(yùn)。

該抗原變體在免疫原性方面也符合預(yù)期。在兔免疫中，基于rdb - g502的疫苗導(dǎo)致血液中中和抗體濃度比傳統(tǒng)疫苗高3.3倍。通過(guò)有針對(duì)性地選擇缺乏結(jié)合親和力的免疫原性病原體抗原，可以顯著提高提供針對(duì)SARS-CoV-2的可靠疫苗保護(hù)的機(jī)會(huì)。de la Rosa的研究小組認(rèn)為，這種新型疫苗設(shè)計(jì)也有望對(duì)抗其他病原體。de la Rosa強(qiáng)調(diào)說(shuō):“針對(duì)SARS-CoV-2有有效的疫苗，但盡管進(jìn)行了深入的研究，仍缺乏針對(duì)其他病原體的疫苗。”我們有初步證據(jù)表明，BIBAX策略可能有利于疫苗保護(hù)其他冠狀病毒和皰疹病毒，迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)足夠的疫苗保護(hù)。”Kathrin de la Rosa的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在計(jì)劃進(jìn)一步調(diào)查這些發(fā)現(xiàn)。

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