新研究揭示，低結合親和力的刺突蛋白突變體可提高新冠疫苗效力

傳統疫苗通常含有抗原(各自病原體的成分)，這些抗原與靶細胞表面的受體結合，從而引發疾病。柏林慈善衛生研究所(BIH)和Max delbr<e:1> ck中心的科學家們現在發現，低受體結合的抗原變異可能有利于疫苗的開發。研究組發現了缺乏結合親和力的刺突蛋白突變體，成功開發出了針對新冠病毒的新疫苗。科學家們已經在《科學》雜志上發表了他們的發現歐洲免疫學雜志．

疫苗誘導產生特異性中和抗體，以對抗被注射到體內的病原體抗原，如SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白。如果隨后發生感染，這些抗體可以被動員起來對抗病原體。為了獲得高疫苗效力，接種疫苗后血液中必須有足夠數量的病原體成分循環。

然而，在血液中自由漂浮的病原體成分的數量減少了，因為它們具有與受體結合的特性。通常，病原體——以及因此接種的病原體的成分——在宿主生物體的許多位置找到合適的受體，它們可以與之對接。SARS-CoV-2病毒也是如此。ACE2受體在這里起著核心作用，它與病毒的刺突蛋白相互作用。這種受體不僅存在于呼吸道，而且廣泛分布于全身。在COVID-19感染和疫苗接種中，刺突蛋白都可以占據ACE2受體。

但凱瑟琳·德拉羅莎認為，這可能是不利的，特別是當它涉及到免疫反應。這位免疫學家在BIH擁有轉化免疫機制的約翰娜·科萬特教授職位，同時也領導著馬克斯·德爾布里<s:1>克中心的一個研究小組。“一旦疫苗成分與細胞表面合適的受體結合，”de la Rosa解釋說，“它們或多或少就會受到免疫系統的保護。它們為負責產生病原體特異性抗體的B細胞提供較少的目標，因為受體結合有效地掩蓋了這些免疫細胞的識別特征。因此，疫苗的效力降低了。”

還有另一個缺點:不能排除疫苗誘導的受體結合可能導致細胞功能失調和體內平衡失調。

在de la Rosa看來，理想的疫苗應該是“身體惰性”(在體內幾乎沒有反應)和“b細胞激活”。這種組合產生了BIBAX這個名字，這是研究人員所稱的他們開發并成功測試了針對SARS-CoV-2的創新疫苗。刺突蛋白“僅僅”作為一種模型蛋白，因為——從一開始就很清楚——這種新策略也可能對其他疫苗產生興趣。

根據科學家們的設想，那些與受體結合的傾向較低的變異——在這種情況下是ACE2受體——應該有利于疫苗的開發。他們的工作涉及使用各種實驗室制造的刺突蛋白變體，由于點突變(微小的遺傳變化)，每種變體的功能特性略有不同。使用一種創新的計算方法，研究人員通過深度突變掃描數據篩選缺乏結合親和力但具有高免疫原性的刺突抗原突變體。他們找到了一種叫做RBD-G502E的，它非常接近所需的特征，并選擇它作為他們疫苗的抗原變體。

新疫苗原型?

de la Rosa解釋說:“我們在細胞培養和動物模型中的研究表明，新型SARS-CoV-2疫苗具有優越性，我們認為它適合作為原型。”她補充說，她希望它對B細胞有針對性的有效作用。“我們證明了刺突蛋白變體RDB-G502E幾乎不與ACE2受體結合。”當使用RDB-G502E時，沒有觀察到受體向細胞內部的轉運，這是抗原與受體結合后的典型轉運。

該抗原變體在免疫原性方面也符合預期。在兔免疫中，基于rdb - g502的疫苗導致血液中中和抗體濃度比傳統疫苗高3.3倍。通過有針對性地選擇缺乏結合親和力的免疫原性病原體抗原，可以顯著提高提供針對SARS-CoV-2的可靠疫苗保護的機會。de la Rosa的研究小組認為，這種新型疫苗設計也有望對抗其他病原體。de la Rosa強調說:“針對SARS-CoV-2有有效的疫苗，但盡管進行了深入的研究，仍缺乏針對其他病原體的疫苗。”我們有初步證據表明，BIBAX策略可能有利于疫苗保護其他冠狀病毒和皰疹病毒，迄今為止尚未實現足夠的疫苗保護。”Kathrin de la Rosa的團隊現在計劃進一步調查這些發現。

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