新研究揭示，新型分子破壞病毒的氣泡狀膜

眾所周知，開(kāi)發(fā)抗病毒療法非常困難，因?yàn)椴《緯?huì)迅速變異，產(chǎn)生抗藥性。但是，如果新一代的抗病毒藥物忽略了病毒表面快速變異的蛋白質(zhì)，而是破壞了它們的保護(hù)層呢?

“我們發(fā)現(xiàn)了許多病毒的致命弱點(diǎn):它們的氣泡狀膜。紐約大學(xué)化學(xué)教授、該研究的通訊作者Kent Kirshenbaum說(shuō):“利用這種脆弱性和破壞細(xì)胞膜是開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥物的一種很有希望的作用機(jī)制。”

在8月2日發(fā)表在ACS Infectious Diseases雜志上的一項(xiàng)新研究中，研究人員展示了一組受我們自身免疫系統(tǒng)啟發(fā)的新分子是如何滅活幾種病毒的，包括寨卡病毒和基孔肯雅病毒。他們的方法不僅可能會(huì)產(chǎn)生可用于對(duì)抗許多病毒的藥物，而且還可能有助于克服抗病毒藥物的耐藥性。

迫切需要新的抗病毒藥物

病毒的表面有不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通常是單克隆抗體和疫苗等治療方法的目標(biāo)。但針對(duì)這些蛋白質(zhì)有局限性，因?yàn)椴《究梢匝杆龠M(jìn)化，改變蛋白質(zhì)的特性，使治療效果降低。當(dāng)新的SARS-CoV-2變體出現(xiàn)時(shí)，這些限制就顯現(xiàn)出來(lái)了，它們可以避開(kāi)針對(duì)原病毒開(kāi)發(fā)的藥物和疫苗。

Kirshenbaum說(shuō):“我們迫切需要一種能以新方式滅活病毒的抗病毒藥物。理想情況下，新的抗病毒藥物不會(huì)針對(duì)一種病毒或蛋白質(zhì)，因此它們將準(zhǔn)備好治療毫不拖延地出現(xiàn)的新病毒，并能夠克服耐藥性的發(fā)展。”

Kirshenbaum補(bǔ)充說(shuō):“我們現(xiàn)在需要開(kāi)發(fā)下一代藥物，并把它們放在貨架上，以便為下一次大流行威脅做好準(zhǔn)備——肯定會(huì)有另一個(gè)大流行威脅。”         

從我們的免疫系統(tǒng)中汲取靈感

我們的先天免疫系統(tǒng)通過(guò)產(chǎn)生抗菌肽來(lái)對(duì)抗病原體，這是人體抵御細(xì)菌、真菌和病毒的**道防線。大多數(shù)導(dǎo)致疾病的病毒被包裹在由脂質(zhì)構(gòu)成的膜中，抗菌肽通過(guò)破壞甚至破壞這些膜來(lái)起作用。

雖然抗菌肽可以在實(shí)驗(yàn)室中合成，但它們很少用于治療人類(lèi)的傳染病，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀追纸猓瑢?duì)健康細(xì)胞有毒。相反，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種叫做類(lèi)肽的合成材料，它與肽具有相似的化學(xué)骨架，但能更好地突破病毒膜，并且不太可能降解。

Kirshenbaum說(shuō):“我們開(kāi)始考慮如何模仿天然肽，并創(chuàng)造出與肽具有許多相同結(jié)構(gòu)和功能特征的分子，但這些分子是由我們的身體無(wú)法快速降解的東西組成的。”

研究人員調(diào)查了七種類(lèi)肽，其中許多最初是在斯坦福大學(xué)Annelise Barron的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的，她是這項(xiàng)研究的合著者。紐約大學(xué)的研究小組研究了類(lèi)肽對(duì)四種病毒的抗病毒作用:三種被膜包裹的病毒(寨卡病毒、裂谷熱和基孔肯雅病毒)和一種沒(méi)有被膜包裹的病毒(柯薩奇病毒B3)。

“我們對(duì)研究這些病毒特別感興趣，因?yàn)樗鼈儧](méi)有可用的治療方案，”紐約大學(xué)化學(xué)博士生、該研究的**作者Patrick Tate說(shuō)。

肽是如何破壞病毒膜并避開(kāi)其他細(xì)胞的

病毒周?chē)哪な怯膳c病毒本身不同的分子組成的，因?yàn)橹|(zhì)是從宿主那里獲得的以形成膜。其中一種脂質(zhì)，磷脂酰絲氨酸，存在于病毒外部的膜上，但在正常情況下，它被隔離在人體細(xì)胞的內(nèi)部。

“因?yàn)榱字＝z氨酸是在病毒的外部發(fā)現(xiàn)的，它可以成為肽類(lèi)識(shí)別病毒的特定目標(biāo)，但不能識(shí)別——因此不需要——我們自己的細(xì)胞，”Tate說(shuō)。“此外，由于病毒從宿主那里獲得脂質(zhì)，而不是從自己的基因組中編碼，因此它們更有可能避免抗病毒耐藥性。”

研究人員測(cè)試了七種肽類(lèi)藥物來(lái)對(duì)抗這四種病毒。他們發(fā)現(xiàn)，類(lèi)肽通過(guò)破壞病毒膜來(lái)滅活所有三種包膜病毒——寨卡病毒、裂谷熱和基孔肯雅熱，但沒(méi)有破壞**沒(méi)有膜的柯薩奇病毒B3。

此外，基孔肯雅病毒膜中含有較高水平的磷脂酰絲氨酸，更容易受到類(lèi)肽的影響。相反，僅由一種名為磷脂酰膽堿的脂質(zhì)形成的膜沒(méi)有被類(lèi)肽破壞，這表明磷脂酰絲氨酸對(duì)于類(lèi)肽降低病毒活性至關(guān)重要。

Tate說(shuō):“我們現(xiàn)在開(kāi)始了解肽是如何發(fā)揮它們的抗病毒作用的——特別是通過(guò)識(shí)別磷脂酰絲氨酸。”

研究人員正在繼續(xù)進(jìn)行臨床前研究，以評(píng)估這些分子在對(duì)抗病毒方面的潛力，并了解它們是否能夠克服耐藥性的發(fā)展。他們以肽類(lèi)藥物為重點(diǎn)的方法可能有望治療各種難以治療的膜病毒，包括埃博拉病毒、SARS-CoV-2和皰疹。

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