新研究揭示：不是所有的多巴胺神經(jīng)元都對獎勵有反應(yīng)

在一項由西北大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的新研究中，研究人員在小鼠模型的中腦區(qū)域識別并記錄了三種多巴胺神經(jīng)元的遺傳亞型。

盡管有一個長期存在的普遍假設(shè)，即大多數(shù)(如果不是全部的話)多巴胺神經(jīng)元只對獎勵或獎勵預(yù)測線索作出反應(yīng)，但研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)身體運動時，一種基因亞型會被激活。更令人驚訝的是，這些神經(jīng)元對獎勵根本沒有反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了大腦神秘的本質(zhì)，還為進(jìn)一步理解甚至可能治療帕金森病開辟了新的研究方向。帕金森病的特點是多巴胺神經(jīng)元的喪失，但影響了運動系統(tǒng)。

這項研究于周四(8月3日)發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上。

“當(dāng)人們想到多巴胺時，他們可能會想到獎勵信號，”西北大學(xué)的Daniel Dombeck說，他是這項研究的共同負(fù)責(zé)人。“但當(dāng)多巴胺神經(jīng)元死亡時，人們就會出現(xiàn)行動困難。這就是帕金森病的情況，這一直是該領(lǐng)域的一個令人困惑的問題。我們發(fā)現(xiàn)了一種沒有任何獎賞反應(yīng)的運動信號亞型，它們位于帕金森病患者多巴胺神經(jīng)元**死亡的地方。這只是另一個暗示和線索，似乎表明隨著人們年齡的增長，有一些基因亞型更容易隨著時間的推移而退化。”

“這種基因亞型與加速有關(guān)，”西北大學(xué)的Rajeshwar Awatramani補充。“每當(dāng)鼠加速時，我們看到了活動，但相反，我們沒有看到對獎勵刺激的反應(yīng)。這與大多數(shù)人認(rèn)為這些神經(jīng)元應(yīng)該做的事情背道而馳。并不是所有的多巴胺神經(jīng)元都對獎勵有反應(yīng)。這對這個領(lǐng)域來說是一個很大的變化。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了多巴胺神經(jīng)元沒有表現(xiàn)出獎勵反應(yīng)的特征。”

論文的**作者是Maite Azcorra和Zachary Gaertner，他們都是Dombeck和Awatramani實驗室的研究生。

電機驅(qū)動信號

這一新發(fā)現(xiàn)建立在Dombeck實驗室之前的一項研究的基礎(chǔ)上，該研究發(fā)現(xiàn)了與小鼠運動有關(guān)的多巴胺神經(jīng)元群。

“當(dāng)時，我們認(rèn)為這只是神經(jīng)元的一小部分，”Dombeck說。還有一些人繼續(xù)認(rèn)為，所有的多巴胺神經(jīng)元仍然是獎勵神經(jīng)元。也許他們中的一些人也有運動信號。”

為了進(jìn)一步探索這個問題，Dombeck與Awatramani合作，后者使用遺傳工具根據(jù)基因表達(dá)分離并標(biāo)記神經(jīng)元群體。利用這些信息，Dombeck的團(tuán)隊用熒光傳感器標(biāo)記了西北轉(zhuǎn)基因和靶向誘變實驗室產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠模型大腦中的神經(jīng)元。這使研究人員能夠看到哪些神經(jīng)元在行為過程中發(fā)光，最終揭示哪些神經(jīng)元控制不同的特定功能。

在實驗中，大約30%的多巴胺神經(jīng)元只有在小鼠移動時才會發(fā)光。這些神經(jīng)元是Awatramani團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的遺傳亞型之一。多巴胺神經(jīng)元的其他種群對厭惡刺激(引起回避反應(yīng))或獎勵作出反應(yīng)。

帕金森癥的聯(lián)系

幾十年來，研究人員一直困惑于為什么帕金森氏癥患者失去了多巴胺神經(jīng)元，卻仍然行動困難。

Dombeck說:“這并不像帕金森氏癥患者只是因為多巴胺反應(yīng)受損而失去了快樂的動力。影響運動技能的還有其他因素。”

Dombeck和Awatramani的新研究可能會提供這個謎題缺失的那一塊。

在他們的工作中，研究人員注意到，與小鼠加速相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元似乎位于中腦的同一位置，而這些神經(jīng)元往往位于帕金森病患者死亡的位置。但存活下來的多巴胺神經(jīng)元與減速有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)引出了一個新的假設(shè)，Dombeck和Awatramani計劃在未來進(jìn)行探索。

Dombeck說:“我們想知道，導(dǎo)致這種疾病的不僅僅是運動驅(qū)動信號的喪失，還有當(dāng)動物減速時活躍的反運動信號的保留。可能是這種信號不平衡加強了停止移動的信號。這也許能解釋一些癥狀。帕金森氏癥患者不僅不能移動。也可能是他們被迫停止行動。”

“我們?nèi)栽谂ε宄@一切意味著什么，”Awatramani說。“我想說，這是一個起點。這是一種思考帕金森病大腦的新方法。”

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