新研究表明融合蛋白CiDRE使肺泡巨噬細胞容易受到SARS-CoV-2的侵襲

盡管自COVID-19大流行開始以來就進行了深入研究，但人們對COVID-19 仍有許多不了解之處，特別是為什么有些病例會如此嚴重，而另一些病例卻相對較輕。如今，在一項新的研究中，來自日本的研究人員發現了一種基因突變可能使一些患者更容易患上更嚴重的 COVID-19。他們指出一種特定免疫細胞亞型表達的融合基因轉錄本會使患者更容易出現嚴重的COVID-19 癥狀。相關研究結果于2023年7月12日在線發表在Immunity期刊上，論文標題為“Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity”。

細胞因子風暴（cytokine storm）是一種強烈的免疫反應，可在感染 COVID-19 時發生，給患者帶來嚴重后果。當SARS-CoV-2與ACE2受體結合時，就會發生這種免疫反應，而ACE2受體由多種細胞類型表達，但目前仍不清楚是哪些細胞導致了細胞因子風暴。

論文共同**作者Yuichi Mitsui說，“肺泡巨噬細胞是存在于肺部的免疫細胞，由于其 ACE2 表達量較低，因此一直被認為不容易受到 SARS-CoV-2 的感染。然而，最近的研究已表明，這些細胞確實可能被SARS-CoV-2入侵，并參與促進細胞因子風暴。”

為了確定肺泡巨噬細胞是否確實在嚴重COVID-19中發揮作用，這些作者分析了感染SARS-CoV-2的倉鼠與未感染倉鼠的基因表達情況。他們隨后研究了人類患者的數據，以了解他們在倉鼠身上觀察到的結果在臨床上意味著什么。

論文通訊作者Takashi Satoh解釋道，“這些結果非常明顯。抗炎因子白細胞介素-10（IL-10）在受感染的倉鼠體內高度上調。重要的是，IL-10能誘導正常肺泡巨噬細胞表達ACE2，使它們容易受到SARS-CoV-2的侵襲。”

對患者樣本的分析表明，IFNAR2基因的遺傳多態性與COVID-19的嚴重程度顯著相關，IFNAR2基因位于IL10RB（IL-10受體的一個亞基，可放大IL-10信號）附近。

這些作者發現在具有COVID-19 嚴重性遺傳風險的個體中，一種將兩個基因融合在一起的通讀轉錄本會產生一種融合蛋白，他們將它命名為“COVID-19 傳染性增強雙受體（COVID-19 infectivity enhancing dual receptor, CiDRE）”。表達 CiDRE 的肺泡巨噬細胞表達高水平的ACE2，并在 IL-10 存在的情況下遭受SARS-CoV-2大量入侵。

這項新的研究表明IL-10和CiDRE的高表達是導致嚴重COVID-19的潛在危險因素。看來，使用 IL-10R抑制劑 和 CiDRE 抑制劑治療可能有助于預防 COVID-19 患者的細胞因子風暴。此外，**報道免疫細胞中基于基因型的功能性通讀轉錄本表明，其他通讀轉錄本也可能在免疫細胞中發揮功能性作用。

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