新的研究解答了EB病毒是如何轉化B細胞的

B細胞或B淋巴細胞是人體免疫系統的重要組成部分。當健康的B細胞被eb病毒(EBV)感染時，它們會經歷生長轉化，這是一個使B細胞永生的過程，導致它們不受控制的增殖。永生化B細胞的誘導是移植后淋巴增生性疾病(PTLD)發展的**步，PTLD可發展為淋巴瘤和其他淋巴增生性疾病。B細胞生長轉化的一個關鍵特征是細胞和細胞核的擴大。然而，**的問題仍然存在——調控eb病毒誘導的B細胞生長轉化的確切分子機制是什么?

日本研究人員最近在2023年7月6日在線發表的一項研究提供了答案。通過使用來自健康供體的原代B細胞而不是細胞系，研究小組揭示了EBV感染后誘導生長轉化的遺傳機制。在解釋這項研究背后的基本原理時，首席研究員Takayuki Murata教授評論說:“利用細胞系進行EBV研究的見解有限，因為細胞系已經處于永生狀態。為了克服這一障礙，我們使用來自健康供體的原代B細胞，然后用EBV感染它們。這使我們能夠監測B細胞的逐步生長轉化，并分析其中的機制。”

**步是使用電子顯微鏡和免疫染色仔細觀察感染野生型EBV的原代B細胞。早在感染后2天，B細胞形態就出現了明顯的變化。隨著核仁數量的增加，觀察到核仁(細胞核內產生核糖體的區域，細胞的蛋白質生產機器)的擴大。有趣的是，核仁增大之后細胞核和細胞都增大了。

為了了解感染B細胞中發生的轉錄變化，進行了RNA測序。在表現出顯著改變表達水平的基因中，一個名為IMPDH2的基因尤為突出，因為它之前與膠質母細胞瘤(另一種癌癥)的類似形態變化有關。仔細分析表明，IMPDH2的水平在感染后兩天達到峰值，與核仁增大的時間一致。這表明我們走在正確的道路上，”藤田健康大學醫學院的Atsuko Sugimoto博士解釋說，他也是研究小組的一員。

有趣的是，即使在沒有EBV感染的情況下，當原代B細胞被炎癥信號激活時，也可以觀察到IMPDH2誘導和核仁增大等變化。最后，使用沉默rna和藥物霉酚酸(MPA)抑制IMPDH2可以阻止EBV感染后原代B細胞的生長轉化，產生更小的核仁、細胞核和細胞。這證實了IMPDH2的誘導在ebv感染的B細胞的生長轉化中發揮了關鍵作用。

下一步涉及了解EBV如何激活IMPDH2表達。三個關鍵的病毒基因ebna2和lmp1被檢測，因為它們在ebv誘導的B細胞轉化中起著已知的作用。有趣的是，當使用缺乏EBNA2的EBV進行感染時，原發EBV感染后的IMPDH2誘導被阻斷。LMP1基因敲除沒有觀察到這種效應。“這非常清楚地表明，EBV通過ebna2依賴機制誘導IMPDH2表達。此外，細胞轉錄因子MYC也參與了IMPDH2的誘導，”Sugimoto博士解釋說。

有了幾個關鍵的證據，研究人員終于開始尋找這個謎題的最后一塊。為了強調他們的發現的臨床意義，他們檢查了藥物霉酚酸酯(MMF)是否可以阻止B細胞轉化和PTLD。Murata教授解釋說:“就像我們在研究的早期測試的MPA一樣，MMF是一種IMPDH2抑制劑。更重要的是，MMF已經是一種臨床批準的免疫抑制劑。這就是為什么測試它是否可以應用于臨床預防PTLD是有用的。”正如預期的那樣，在臨床前小鼠異種移植模型中給予MMF可提高存活率并減少脾腫大(脾臟腫大，表明B細胞增殖減少)。這些觀察結果證實MMF的使用可以抑制PTLD的發展。

本研究**證明了IMPDH2激活和核仁肥大對于ebv誘導的B細胞轉化至關重要，并且IMPDH2抑制可以抑制PTLD。這可能導致MMF作為預防ebv陽性PTLD的藥物，為移植患者提供顯著的緩解。

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