研究揭示骨髓微環境中ID1調控急性髓系白血病起始與進展新機制

中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究組在Blood上，在線發表了題為The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。該研究揭示了骨髓微環境中轉錄調控因子ID1對急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始與進展的關鍵作用，為急性髓系白血病（AML）治療提供了新的思路和策略。

AML是起源于造血干/祖細胞的惡性疾病。它的特征是髓系前體細胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細胞的能力受阻。AML是常見的成人白血病，高度的異質性影響疾病預后與轉歸。目前，AML的診療隨著藥物和方法的更新已取得較大進步，但亟需提高對AML發生機制的認識，并開發新的治療方法。

AML的發生發展往往伴隨基因的異常表達。前期研究顯示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病細胞中顯著高表達。白血病細胞中ID1與AKT1發生直接相互作用促進AKT1的磷酸化，進而加速AML1-ETO驅動白血病的起始與進展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅動的白血病胎肝移植小鼠模型與模擬成人白血病的MLL-AF9驅動的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進兒童MLL-AF9驅動白血病干細胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驅動白血病的發生。

研究發現，ID1在AML患者來源的骨髓間充質干細胞中高表達。這種高表達在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關的白血病中更為顯著。為了探討AML骨髓微環境中ID1表達升高的原因，研究分析ChIP-seq發現，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結合于BMP6的啟動子區域。科研人員在AML細胞中敲低BMP6，隨后將這些細胞與基質細胞共培養。結果顯示，AML細胞中BMP6的低表達顯著降低了與之共培養的基質細胞中ID1的表達，表明AML細胞通過分泌BMP6促進基質細胞中ID1的表達。研究通過小鼠移植實驗發現，在Id1缺失受體中，AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導的AML起始與進展顯著延緩，白血病干細胞的自我更新能力出現顯著抑制。研究通過體外共培養實驗發現，骨髓基質細胞中ID1缺失可顯著抑制與之共培養的AML細胞的增殖并引起周期阻滯。

機制上，研究利用定量蛋白組學分析了AML受體小鼠的骨髓液發現，骨髓微環境中Id1調控分泌型糖蛋白Angptl7表達加速了白血病的發生發展。研究表明，ANGPTL7可促進白血病干細胞的自我更新。科研人員向體外共培養系統中添加ANGPTL7重組蛋白發現，ID1缺失引起的AML細胞增殖抑制和周期阻滯現象得到明顯逆轉；通過向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白發現，Id1缺失引起的AML受體白血病干細胞減少和生存期延緩現象得到明顯逆轉。

為了進一步探究ID1如何調控ANGPTL7的表達，研究通過質譜分析與免疫共沉淀等實驗發現，ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結構域發生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶，ID1與RNF4相互作用顯著抑制RNF4對SP1的泛素化修飾，從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉錄因子，因此AML骨髓微環境中ID1通過抑制RNF4-SP1相互作用促進了ANGPTL7的表達，從而影響AML的發生發展。

該研究揭示了骨髓微環境中ID1通過促進ANGPTL7的表達調控白血病的發生發展，揭示了AML細胞通過分泌BMP6促進骨髓微環境中ID1的表達。這條骨髓微環境和AML細胞相互影響的環路或對臨床AML治療具有指導意義。

研究工作獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科技創新行動計劃和營養與健康所公共技術平臺等的支持。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海交通大學附屬第六人民醫院、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心、大連醫科大學附屬第二醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院的科研人員參與研究。

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