研究揭示骨髓微環(huán)境中ID1調(diào)控急性髓系白血病起始與進(jìn)展新機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在Blood上，在線發(fā)表了題為The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。該研究揭示了骨髓微環(huán)境中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ID1對(duì)急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始與進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為急性髓系白血病（AML）治療提供了新的思路和策略。

AML是起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性疾病。它的特征是髓系前體細(xì)胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細(xì)胞的能力受阻。AML是常見的成人白血病，高度的異質(zhì)性影響疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。目前，AML的診療隨著藥物和方法的更新已取得較大進(jìn)步，但亟需提高對(duì)AML發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并開發(fā)新的治療方法。

AML的發(fā)生發(fā)展往往伴隨基因的異常表達(dá)。前期研究顯示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病細(xì)胞中顯著高表達(dá)。白血病細(xì)胞中ID1與AKT1發(fā)生直接相互作用促進(jìn)AKT1的磷酸化，進(jìn)而加速AML1-ETO驅(qū)動(dòng)白血病的起始與進(jìn)展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅(qū)動(dòng)的白血病胎肝移植小鼠模型與模擬成人白血病的MLL-AF9驅(qū)動(dòng)的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進(jìn)兒童MLL-AF9驅(qū)動(dòng)白血病干細(xì)胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驅(qū)動(dòng)白血病的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，ID1在AML患者來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中高表達(dá)。這種高表達(dá)在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關(guān)的白血病中更為顯著。為了探討AML骨髓微環(huán)境中ID1表達(dá)升高的原因，研究分析ChIP-seq發(fā)現(xiàn)，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結(jié)合于BMP6的啟動(dòng)子區(qū)域。科研人員在AML細(xì)胞中敲低BMP6，隨后將這些細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，AML細(xì)胞中BMP6的低表達(dá)顯著降低了與之共培養(yǎng)的基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)，表明AML細(xì)胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)。研究通過(guò)小鼠移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在Id1缺失受體中，AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導(dǎo)的AML起始與進(jìn)展顯著延緩，白血病干細(xì)胞的自我更新能力出現(xiàn)顯著抑制。研究通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞中ID1缺失可顯著抑制與之共培養(yǎng)的AML細(xì)胞的增殖并引起周期阻滯。

機(jī)制上，研究利用定量蛋白組學(xué)分析了AML受體小鼠的骨髓液發(fā)現(xiàn)，骨髓微環(huán)境中Id1調(diào)控分泌型糖蛋白Angptl7表達(dá)加速了白血病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，ANGPTL7可促進(jìn)白血病干細(xì)胞的自我更新。科研人員向體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中添加ANGPTL7重組蛋白發(fā)現(xiàn)，ID1缺失引起的AML細(xì)胞增殖抑制和周期阻滯現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)；通過(guò)向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白發(fā)現(xiàn)，Id1缺失引起的AML受體白血病干細(xì)胞減少和生存期延緩現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)。

為了進(jìn)一步探究ID1如何調(diào)控ANGPTL7的表達(dá)，研究通過(guò)質(zhì)譜分析與免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶，ID1與RNF4相互作用顯著抑制RNF4對(duì)SP1的泛素化修飾，從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉(zhuǎn)錄因子，因此AML骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)抑制RNF4-SP1相互作用促進(jìn)了ANGPTL7的表達(dá)，從而影響AML的發(fā)生發(fā)展。

該研究揭示了骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)促進(jìn)ANGPTL7的表達(dá)調(diào)控白血病的發(fā)生發(fā)展，揭示了AML細(xì)胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)骨髓微環(huán)境中ID1的表達(dá)。這條骨髓微環(huán)境和AML細(xì)胞相互影響的環(huán)路或?qū)εR床AML治療具有指導(dǎo)意義。

研究工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃和營(yíng)養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺(tái)等的支持。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的科研人員參與研究。

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