新研究發現AhR-鐵死亡軸調控間充質干細胞治療作用

近年來，間充質干細胞（MSC）研究持續升溫。相關研究在多種疾病治療領域得到廣泛嘗試，是開展臨床研究最多的細胞藥物之一。然而， MSC臨床治療存在療效欠佳、個體差異大等問題，嚴重制約了其轉化應用。現有研究往往將其歸因于MSC生產工藝復雜和臨床設計有待優化。值得注意的是，細胞藥物作為一種“活”的藥物，其藥效與機體對于藥物自身的處置密切相關。換而言之，細胞藥物的藥動學行為可能和其藥效密切相關。因此，從藥動學角度研究機體內環境對MSC的細胞藥代動力學（細胞體內命運）的影響，可以提供改善MSCs療效和臨床應用的新策略。

中國科學院上海藥物研究所潘國宇課題組長期致力于細胞治療、細胞體內動力學及作用機制研究。前期工作發現肝臟損傷將顯著改變MSC的藥動學特征（J Pharmacol Exp Ther. 2021），并發現在不同疾病條件下MSC的藥效也會產生較大差異（Drug Metab Dispos. 2022）。在此基礎上，2023年8月4日，潘國宇課題組在British Journal of Pharmacology發表了題為“AhR-STAT3-Hmox1/Ptgs2 signaling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mice liver”的研究論文，闡述了AhR-鐵死亡軸影響MSC的暴露量進而改善治療效果的新發現。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴型的、過量脂質過氧化導致的調節性細胞死亡方式。在此項研究中，研究人員首先證明了鐵死亡可顯著降低MSC的細胞活力，并導致細胞衰老。這一作用可在體外環境被鐵螯合劑去鐵胺（DFO）顯著逆轉。在右旋糖酐鐵誘導小鼠肝臟鐵死亡模型中，肝臟中MSC細胞暴露量下降了近50%，這一結果驗證了鐵死亡和肝臟MSC暴露量的關系。然而在鐵過載的動物模型中，使用鐵螯合劑DFO直接移除游離鐵對MSC藥效的改善作用比較有限。

進一步研究發現，AhR抑制劑可將MSC的暴露量恢復至接近正常水平，并降低肝臟鐵沉積、脂質過氧化等鐵死亡指標。此外，研究人員利用小鼠肝缺血再灌注模型（臨床高發的鐵死亡相關肝損傷疾病模型）驗證了以上結論。結果顯示，該疾病模型中，MSC暴露量顯著下降，小鼠血清可直接誘導MSC細胞發生鐵死亡及功能障礙，而這些現象可被AhR抑制劑顯著改善。值得注意的是，AhR抑制劑與MSC聯用可以產生協同作用，顯著改善肝缺血再灌注相關的肝臟損傷、炎癥浸潤等病理變化。進一步，利用轉錄組學驗證，發現AhR可能通過調控Stat3-Hmox1/Ptgs2信號通路來抑制鐵死亡對MSC的不利影響。

綜上，該研究**證明肝臟損傷中的鐵死亡是限制MSC細胞暴露量的重要因素。肝臟中的 AhR 可通過 STAT3-Hmox1/Ptgs2 通路減少鐵死亡，改善肝臟微環境，進而有效提升MSC的暴露量和治療效果，且AhR抑制劑（CH223191）發揮藥效的劑量僅需鐵螯合劑（DFO）的十分之一。本研究為促進MSC的臨床應用及轉化提供了有價值的理論參考。

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