新研究發(fā)現(xiàn)AhR-鐵死亡軸調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞治療作用

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）研究持續(xù)升溫。相關(guān)研究在多種疾病治療領(lǐng)域得到廣泛嘗試，是開(kāi)展臨床研究最多的細(xì)胞藥物之一。然而， MSC臨床治療存在療效欠佳、個(gè)體差異大等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了其轉(zhuǎn)化應(yīng)用。現(xiàn)有研究往往將其歸因于MSC生產(chǎn)工藝復(fù)雜和臨床設(shè)計(jì)有待優(yōu)化。值得注意的是，細(xì)胞藥物作為一種“活”的藥物，其藥效與機(jī)體對(duì)于藥物自身的處置密切相關(guān)。換而言之，細(xì)胞藥物的藥動(dòng)學(xué)行為可能和其藥效密切相關(guān)。因此，從藥動(dòng)學(xué)角度研究機(jī)體內(nèi)環(huán)境對(duì)MSC的細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)（細(xì)胞體內(nèi)命運(yùn)）的影響，可以提供改善MSCs療效和臨床應(yīng)用的新策略。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所潘國(guó)宇課題組長(zhǎng)期致力于細(xì)胞治療、細(xì)胞體內(nèi)動(dòng)力學(xué)及作用機(jī)制研究。前期工作發(fā)現(xiàn)肝臟損傷將顯著改變MSC的藥動(dòng)學(xué)特征（J Pharmacol Exp Ther. 2021），并發(fā)現(xiàn)在不同疾病條件下MSC的藥效也會(huì)產(chǎn)生較大差異（Drug Metab Dispos. 2022）。在此基礎(chǔ)上，2023年8月4日，潘國(guó)宇課題組在British Journal of Pharmacology發(fā)表了題為“AhR-STAT3-Hmox1/Ptgs2 signaling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mice liver”的研究論文，闡述了AhR-鐵死亡軸影響MSC的暴露量進(jìn)而改善治療效果的新發(fā)現(xiàn)。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴型的、過(guò)量脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。在此項(xiàng)研究中，研究人員首先證明了鐵死亡可顯著降低MSC的細(xì)胞活力，并導(dǎo)致細(xì)胞衰老。這一作用可在體外環(huán)境被鐵螯合劑去鐵胺（DFO）顯著逆轉(zhuǎn)。在右旋糖酐鐵誘導(dǎo)小鼠肝臟鐵死亡模型中，肝臟中MSC細(xì)胞暴露量下降了近50%，這一結(jié)果驗(yàn)證了鐵死亡和肝臟MSC暴露量的關(guān)系。然而在鐵過(guò)載的動(dòng)物模型中，使用鐵螯合劑DFO直接移除游離鐵對(duì)MSC藥效的改善作用比較有限。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AhR抑制劑可將MSC的暴露量恢復(fù)至接近正常水平，并降低肝臟鐵沉積、脂質(zhì)過(guò)氧化等鐵死亡指標(biāo)。此外，研究人員利用小鼠肝缺血再灌注模型（臨床高發(fā)的鐵死亡相關(guān)肝損傷疾病模型）驗(yàn)證了以上結(jié)論。結(jié)果顯示，該疾病模型中，MSC暴露量顯著下降，小鼠血清可直接誘導(dǎo)MSC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡及功能障礙，而這些現(xiàn)象可被AhR抑制劑顯著改善。值得注意的是，AhR抑制劑與MSC聯(lián)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用，顯著改善肝缺血再灌注相關(guān)的肝臟損傷、炎癥浸潤(rùn)等病理變化。進(jìn)一步，利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)AhR可能通過(guò)調(diào)控Stat3-Hmox1/Ptgs2信號(hào)通路來(lái)抑制鐵死亡對(duì)MSC的不利影響。

綜上，該研究**證明肝臟損傷中的鐵死亡是限制MSC細(xì)胞暴露量的重要因素。肝臟中的 AhR 可通過(guò) STAT3-Hmox1/Ptgs2 通路減少鐵死亡，改善肝臟微環(huán)境，進(jìn)而有效提升MSC的暴露量和治療效果，且AhR抑制劑（CH223191）發(fā)揮藥效的劑量?jī)H需鐵螯合劑（DFO）的十分之一。本研究為促進(jìn)MSC的臨床應(yīng)用及轉(zhuǎn)化提供了有價(jià)值的理論參考。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。