新研究揭示幽門螺旋桿菌誘發人類胃癌背后的分子機制

幽門螺桿菌（H. pylori）的感染通常與腹痛、腹脹和胃酸有關，臨床研究證據表明，感染幽門螺桿菌cagA+菌株會顯著增加機體患胃癌的風險。幽門螺桿菌會向宿主傳輸一種名為CagA癌蛋白的特殊蛋白，而其已經被證明能與宿主機體多種蛋白相互作用并促進胃癌（正常細胞向癌細胞的轉化）的發生，然而，與其生化活性相關的潛在機制目前研究人員尚未闡明。近日，一篇發表在國際雜志Science Signaling上題為“The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells”的研究報告中，來自日本東京大學等機構的科學家們通過研究揭示了致癌CagA發揮作用的分子機制。

研究者Atsushi Takahashi-Kanemitsu博士說道，CagA能與胃部上皮細胞中的多種宿主蛋白相互作用，從而誘導與致癌相關的途徑并能促進胃癌發生，于是我們就很想知道到底是哪種途徑參與到了這一過程。為了開展這項研究，研究人員在三種不同的模型中表達了癌蛋白CagA并嘗試理解其對宿主細胞和通路的影響，這三種模型包括非洲爪蟾（實驗室青蛙）的胚胎、成年小鼠的胃部結構和培養中的人類胃癌上皮細胞。

研究人員注意到，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表達會導致會聚延伸運動（convergent extension movements）的損傷，即在胚胎發育過程中所觀察到的細胞運動，其主要涉及到形成或延長有機體的組織和器官，這種損傷會進一步地干擾隨后關鍵的胚胎發育過程，包括機體軸的形成等。同樣地，研究人員還利用成年老鼠進行了一項實驗，他們培育了遺傳工程化修飾的小鼠（轉基因小鼠），這些小鼠能在其胃部上皮細胞中特異性地表達CagA癌蛋白從而對他莫昔芬療法產生反應。

研究人員觀察到，成年小鼠機體胃部中CagA的表達會引起幽門腺（pyloric glands，能促進消化/胃功能表現的分泌腺）深度的增加，同時還會誘發異常/過度的細胞增殖，而這是在多種癌癥類型中被顯著觀察到的現象。這也會導致VANGL1/2蛋白從細胞膜遷移到細胞質中，而蛋白VANGL1/2是Van Gogh樣（VANGL)）蛋白家族的成員，其在機體多種生物學過程的發揮中扮演著關鍵角色。CagA的表達還會導致分化的腸內分泌細胞減少，其是一種胃腸道中幫助消化的特化細胞。

最后，研究人員在培養中的人類胃部上皮細胞中表達了CagA癌蛋白，實驗結果表明，CagA癌蛋白的一個小區域或許能與來自VANGL1/2蛋白的氨基酸殘基相互作用，從而導致該蛋白發生位移（在小鼠模型中也能觀察到這種現象），并會導致Wnt/PCP通路（是一種會影響機體發育的關鍵生物中繼系統）的破壞。研究者Masanori Hatakeyama博士說道，幽門螺桿菌CagA-VANGL之間的相互作用對Wnt/PCP信號的擾動或許會誘導胃部幽門體的增生性改變以及細胞分化過程受損，同樣其還會與其它致癌CagA作用一起來促進胃癌的發生。

基于本文研究結果，研究人員闡明了參與由幽門螺桿菌所誘導的胃癌發生背后的分子機制，并深入揭示了Wnt/PCP通路在癌變過程中的作用，也提出了其或許能作為一種潛在的靶點來在臨床上幫助干預幽門螺桿菌cagA+菌株的感染。綜上，本文研究結果表明，CagA或能通過破壞并顛覆Wnt/PCP依賴性的機制來促進胃癌的發生，而Wnt/PCP依賴性機制或能限制幽門腺的干細胞增殖并促進腸內分泌分化過程。

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