新研究發現預防脂肪肝疾病的新藥物靶點

NAFLD是一種無癥狀的疾病，脂肪在肝臟中堆積。它影響到全世界約25%的人口，如果不加以治療，它將占所有慢性非傳染性疾病(如2型糖尿病、心臟病和慢性腎病)的約85%。它還會導致一種叫做非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病，肝臟中疤痕組織的積累(肝硬化)，以及潛在的肝癌。它是由脂質代謝紊亂、營養過剩或營養不良、炎癥、病毒感染或肝損傷引起的。

“增加體育活動和減少卡路里可以幫助控制NAFLD，但這種生活方式的改變只在早期階段有效，”中國廣東廣州大學的首席作者Mengyao Wu解釋說。“一旦發生NASH，沒有藥物可以逆轉肝臟中過多的脂肪儲存。因此，我們迫切需要解開NAFLD的機制，為開發診斷測試和經濟有效的治療方法找到目標。”

Wu和他的同事們把注意力集中在肝臟中發現的一種高水平的分子——粘附G蛋白偶聯受體(Adgrf1)，該受體于2002年**被發現。作為G蛋白偶聯受體(GPCR)家族的一員，它屬于細胞表面**和最多樣化的受體家族，其中許多是已批準藥物的關鍵靶點。盡管其他一些GCPRs已被證明在NAFLD中發揮作用，但它們并不只存在于肝細胞中，并且可能對其他主要器官產生副作用。相比之下，Adgrf1主要存在于肝臟中，但其在肝臟中的功能尚未確定。

在這項研究中，Wu和同事們首先觀察了高脂肪飲食對小鼠肝臟中Adgrf1水平的影響。他們發現，在高脂肪飲食后，小鼠肝細胞中的Adgrf1水平急劇下降，這可能是NAFLD的一個新的標志。

接下來，他們觀察了改變Adgrf1水平對肝細胞內代謝的影響。Adgrf1過表達對瘦人體重、空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗均無顯著影響。但是，當高脂肪飲食后Adgrf1水平沒有降低時，老鼠就有了糖尿病的特征——表現出更高的空腹血糖和胰島素水平，以及胰島素抵抗。

為了確定這些變化是由Adgrf1引起的，研究小組使用了一種基因治療方法來阻斷肥胖小鼠的Adgrf1。在患有脂肪肝疾病的肥胖小鼠中，抑制Adgrf1可改善空腹血糖和胰島素敏感性。此外，阻斷Adgrf1也減少了肝細胞內的脂質積累，盡管血液中的脂肪循環水平仍然很高。抑制adgrf1的治療也降低了肝酶水平，而肝酶是已知的肝損傷標志物。

為了弄清楚Adgrf1是如何產生這種效果的，研究小組對小鼠肝臟樣本進行了RNA測序，以觀察基因表達的變化。這揭示了硬脂酰輔酶a去飽和酶1 (Scd1)的變化，這是一種關鍵的脂肪促進酶，已知在NAFLD、循環系統疾病和糖尿病中發揮作用。他們的研究結果表明，Adgrf1也在脂肪合成中發揮作用。

接下來，他們利用一組公開的基因表達數據，從不同疾病進展水平的患者(從健康肝臟到NAFLD)的肝臟活檢樣本，檢查了他們在小鼠身上的發現與人類的相關性。健康(無NAFLD)肥胖者的Adgrf1表達低于不超重的健康人，但令人驚訝的是，有NAFLD和肥胖的人與沒有NAFLD的瘦人的Adgrf1表達相似。進一步的分析表明，這一令人驚訝的結果是由NAFLD患者肝臟中的炎癥引起的，炎癥會增加Adgrf1的水平。他們還發現，重度脂肪性肝病(脂肪變性)患者的活組織檢查中Adgrf1水平高于輕度NAFLD患者。

綜上所述，這些結果表明，減少Adgrf1的表達可能是一種潛在的保護機制，可以阻止肥胖人群肝臟中脂肪的過度積累。

“我們已經發現Adgrf1在調節肝臟脂肪代謝中的新作用的證據，”通訊作者、中國香港特別行政區香港理工大學副教授Chi-Ming Wong總結道。“我們的研究結果為進一步研究靶向Adgrf1治療脂肪肝患者的安全性和有效性鋪平了道路。如果得到證實，這將為患者提供一種新的治療方法。”

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