新研究揭示TET2基因缺陷誘發人類急性髓性白血病發生的分子機制

TET2在急性髓性白血病（AML）中會反復突變，TET2的缺乏會促進白血病的發生（由侵襲性致癌突變所驅動）并增強白血病干細胞（LSC, leukemia stem cell）的自我更新，然而潛在的細胞/分子機制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發表在國際雜志Cell Stem Cell上題為“TET2-mediated mRNA demethylation regulates leukemia stem cell homing and self-renewal”的研究報告中，來自希望之城Beckman研究所等機構的科學家們通過研究揭示了低水平的TET2基因促進動物模型機體中急性髓性白血病快速生長的分子機制。

文章中，研究者發現，TET2的缺乏會引發一系列生化改變，從而就會增強骨髓癌的擴散能力，這些變化包括：1）驅動惡性干細胞從血液中移動到其起源的骨髓區域，稱之為生境（niche）的微環境能保護細胞的生存以及分裂和自我復制的能力；2）增加一種名為TSPAN13的蛋白質的表達，其能向白血病干細胞發送信號讓其回歸到骨髓生境中；3）導致甲基化形式的RNA基胞嘧啶的積累，從而就能增強TSPAN13信使RNA的穩定性，并導致TSPAN13蛋白表達水平的增加；4）激活稱之為TSPAN13/CXCR4軸的信號通路，從而就能增加惡性干細胞歸巢到骨髓生境并進行自我復制，從而導致白血病的快速發展。

通過擴大對TET2影響急性髓性白血病發生的多個通路的理解，本文研究發現或能提供治療該疾病的新型潛在治療性靶點；研究者Chen說道，本文研究為急性髓性白血病發生背后的細胞和分子機制提供了新的見解，同時該研究強調了在攜帶TET2突變或轉錄抑制的患者中重新激活TET2信號的治療潛力，同樣興奮的是，這種策略或許還能應用于其它以TET2缺乏為特征的癌癥類型。

急性髓性白血病往往以不成熟的白血病細胞的快速分裂和擴散為特點，有超過一半的患者會發生疾病的復發，而且患者5年的生存率僅為30%，闡明如何摧毀這些細胞對于有效治療急性髓性白血病至關重要。TET2的缺乏常常會與源于染色體異常或基因突變的白血病相關癌蛋白協同作用，從而驅動白血病的的發生并增強惡性干細胞分裂和擴散的能力，然而截止到目前為止，研究人員仍然并不清楚這些過程背后的細胞和分子機制。

通過對來自癌癥基因組圖譜的數據進行分析后，研究者Chen及同事發現，TET2的低表達或突變常常與患者較差的預后以及較短的總體生存率相關，相比健康對照受試者而言，TET2的表達在急性髓性白血病患者機體中會明顯受到抑制，這就會促使研究人員開始調查TET2在疾病發生過程中的臨床相關性。綜上，本文研究結果揭示了TET2作為mRNA m5C去甲基化酶在白血病發生、白血病母細胞遷移/歸巢和LSC的自我更新中的功能重要性。

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