新發(fā)現(xiàn)，TET2基因缺乏如何促進(jìn)急性髓性白血病的發(fā)展

由希望之城貝克曼研究所西姆斯/曼恩家族基金會(huì)系統(tǒng)生物學(xué)主席Jianjun Chen博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，TET2缺乏引發(fā)了一系列生化變化，增強(qiáng)了骨髓癌的擴(kuò)散能力。這些變化包括:

驅(qū)使惡性干細(xì)胞從血液中移動(dòng)到它們起源的骨髓區(qū)域。這種稱為生態(tài)位的家庭微環(huán)境保護(hù)細(xì)胞的生存以及分裂和自我復(fù)制的能力。

增加一種名為TSPAN13的蛋白質(zhì)的表達(dá)，這種蛋白質(zhì)向白血病干細(xì)胞發(fā)出信號，讓它們回到骨髓生態(tài)位。

導(dǎo)致RNA基胞嘧啶甲基化形式的形成，從而增強(qiáng)TSPAN13信使RNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致TSPAN13蛋白的表達(dá)增加。

激活稱為TSPAN13/CXCR4軸的信號通路，增加惡性干細(xì)胞返回(即歸巢)到骨髓生態(tài)位和自我復(fù)制，從而導(dǎo)致白血病的快速發(fā)展。

通過擴(kuò)大對TET2影響急性髓系白血病發(fā)展的多種途徑的理解，該發(fā)現(xiàn)指出了治療該疾病的新的潛在治療靶點(diǎn)。

Chen說:“這項(xiàng)研究為急性髓性白血病發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制提供了新的見解。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在TET2突變或轉(zhuǎn)錄抑制患者中重新激活TET2信號的治療潛力。同樣令人興奮的是，這種策略可以應(yīng)用于其他類型的TET2缺乏的癌癥。”

急性髓系白血病的特點(diǎn)是未成熟白血病干細(xì)胞的快速分裂和擴(kuò)散。超過一半的患者復(fù)發(fā)，5年生存率只有30%。弄清楚如何摧毀這些細(xì)胞對于有效治療這種疾病至關(guān)重要。

TET2缺乏與染色體異常或基因突變導(dǎo)致的白血病相關(guān)癌蛋白協(xié)同作用，驅(qū)動(dòng)白血病的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)惡性干細(xì)胞的分裂和擴(kuò)散能力。然而，直到現(xiàn)在，這些過程背后的細(xì)胞和分子機(jī)制仍然不清楚。

在分析來自癌癥基因組圖譜的數(shù)據(jù)時(shí)，Chen和他的同事發(fā)現(xiàn)TET2的低表達(dá)或突變與患者的預(yù)后差和較短的總生存率有關(guān)。與健康對照組相比，急性髓系白血病患者TET2表達(dá)明顯抑制。這使得研究小組開始研究TET2在疾病發(fā)展中的臨床相關(guān)性。

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