靶向突變KRAS活性狀態(tài)的細(xì)胞伴侶的化學(xué)重塑

一種新的小分子藥物有助于將天然存在的細(xì)胞伴侶親環(huán)蛋白A (CYPA)與致癌突變體KRASG12C的活性狀態(tài)結(jié)合，在幾種人類癌癥模型中破壞致癌信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤生長(zhǎng)。該方法可用于靶向其他致癌KRAS突變體以及其他癌癥驅(qū)動(dòng)因素。

小分子藥物通過(guò)結(jié)合靶蛋白表面的口袋來(lái)抑制靶蛋白的功能。缺乏這些口袋的蛋白質(zhì)通常被認(rèn)為是不可藥物的。KRAS是一種小型鳥苷三磷酸酶(GTPase)。其活性狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。KRAS突變?cè)趲追N癌癥中普遍存在，是最常見的致癌基因之一。但由于它的表面相對(duì)平坦，沒有明顯的綁扎袋，所以長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是不可吸毒的。

最近，選擇性靶向KRASG12C變異體失活狀態(tài)的抑制劑顯示出一些臨床前景。然而，傳統(tǒng)的靶向蛋白質(zhì)活性狀態(tài)的小分子藥物一直難以捉摸，這表明需要?jiǎng)?chuàng)新的方法來(lái)抑制KRAS。

為了滿足這一需求，Christopher Schulze及其同事設(shè)計(jì)了一種天然產(chǎn)物啟發(fā)的小分子，間接靶向KRASG12C的活性狀態(tài)。Schulze等人創(chuàng)造了一種化合物(rmmc -4998)，該化合物與豐富的天然化合物CYPA結(jié)合，CYPA是一種幫助控制蛋白質(zhì)靜止的細(xì)胞伴侶。當(dāng)組合時(shí)，該復(fù)合物選擇性地靶向活性KRASG12C。

由此產(chǎn)生的CYPA:藥物:KRASG12C三復(fù)合物在幾種人類癌癥模型中被發(fā)現(xiàn)抑制致癌信號(hào)并導(dǎo)致腫瘤消退。 Jun Liu在一篇相關(guān)的文章中寫道:“隨著KRASG12C看似不可觸及的活性狀態(tài)被征服，探索這種方法是否可以應(yīng)用于其他KRAS突變體、小gtpase、三聚體G蛋白，甚至其他類型的‘不可藥物’靶標(biāo)，將是一件有趣的事情。”

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