研究發現線粒體結構影響細胞應激反應 可能是治療年齡相關疾病的潛在靶點

線粒體是動態的細胞器，為了維持細胞功能和健康，線粒體必須不斷地感知并響應壓力源——如病毒感染和缺鐵。然而，隨著人們年齡的增長，這種能力會不斷下降。Kelsey Baron是Scripps研究所Luke Wiseman實驗室的研究生，他表示：“就像我們身體的其他部分一樣，線粒體會衰老，生產力會稍微下降。。。當線粒體生產力下降時，細胞就沒有足夠的能量來對抗不同的壓力源，許多人認為這是神經變性的主要觸發因素。”

線粒體處理壓力的一種方法是激活細胞的ScrippsISR，這是一個幫助細胞維持健康的關鍵途徑。最近的研究表明，DELE1蛋白參與激活這種綜合應激反應——線粒體應激通過釋放DELE1蛋白水解片段從線粒體傳遞到細胞質，該片段與eIF2α激酶HRI結合，啟動綜合應激反應(ISR)信號。在此之前，人們對該蛋白的分子結構知之甚少。表征DELE1的結構是理解和治療與線粒體應激相關疾病的關鍵一步。

Scripps研究所的研究人員專注于DELE1的C端，已知它積極參與了ISR的啟動。當他們分離出這個片段時，他們驚訝地發現它比預期的要重得多，這表明該蛋白質片段的多個拷貝結合在一起。利用電子顯微鏡，研究小組報道了人類DELE1的c端裂解產物的低溫電鏡結構，他們發現這種蛋白質復合物(或低聚物)是一個高度對稱的圓柱體，由八個相同的片段組成——換句話說，一個八聚體——由8個DELE1單體組成，通過兩組疏水亞基間相互作用以D4對稱組裝。

研究人員捕獲了超過12,000張八聚體的電子顯微鏡圖像，然后使用算法生成三維結構模型。然后，通過觀察結構中不同氨基酸(蛋白質的組成部分)的位置，確定哪些氨基酸參與了八聚體的結合和組裝。通過體外和細胞誘變這些DELE1寡聚化的關鍵氨基酸，證實了它們在穩定八聚體中的作用。

“完全出乎意料的是，它形成了這個更大的低聚結構，”該研究的資深作者之一、Scripps研究所綜合結構和計算生物學教授Lander說。“這有點像兩只四條腿的蜘蛛，它們的腿纏繞在一起，形成了這個靈活的圓柱形結構。”

為了分析DELE1這種寡聚化對于激活ISR是否必需，研究人員隨后在一些關鍵氨基酸中引入突變，這將破壞DELE1結合在一起的能力。當他們培養含有這種突變的、不可寡聚化的DELE1版本的細胞時，細胞無法激活ISR——無法組裝為八聚體的DELE1突變的“誘導HRI依賴性ISR激活的能力”受到損害——這表明寡聚化對于激活這種應激信號通路至關重要。由此可表明，線粒體蛋白質結構對于激活細胞的綜合應激反應(ISR)是必要的，這是幫助細胞保持健康的關鍵途徑。研究結果為DELE1的活性以及它如何在線粒體損傷后促進ISR活性提供了分子見解。這種由DELE1蛋白組成的線粒體結構可以作為未來治療與年齡相關疾病的靶點。文章發表在《Nature Structural & Molecular Biology》上。

“了解這種信號通路的分子細節可以幫助我們潛在地開發一系列疾病的治療方法，如神經退行性疾病、癌癥和心臟病，”**作者、Scripps研究所的博士后楊潔博士說。下一步是找到利用這種結構信息來操縱這些途徑的方法，特別是在不同的疾病和失調中。

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