新研究剖析人類對SARSCoV-2單細胞反應的群體變異

在COVID-19大流行期間，在SARS-CoV-2感染者中觀察到的臨床表現從無癥狀攜帶到死亡不等。巴斯德研究所、法國國家科學研究院和法蘭西學院的研究人員與世界各地的研究人員合作，調查了中非、西歐和東亞人群對SARS-CoV-2免疫反應差異的程度和驅動因素。

研究表明，自然選擇驅動下的潛伏巨細胞病毒感染和人類遺傳因素導致了人群對SARS-CoV-2的免疫反應和COVID-19嚴重程度的差異。了解這種人口差異背后的因素可能有助于在未來的流行病中改善患者管理。這些研究結果發表在2023年8月9日的《自然》雜志上。

由Lluis Quintana-Murci領導的巴斯德研究所人類進化遺傳學小組調查了不同人群對感染的免疫反應是如何不同的。這些差異可能是由于不同的環境暴露或過去的人口歷史，包括自然選擇，塑造了人類群體的遺傳多樣性模式。在這項發表在《自然》雜志上的研究中，科學家們調查了對SARS-CoV-2病毒反應差異的程度和原因，重點關注來自不同地理和種族背景的人群。

在2019冠狀病毒病大流行期間，SARS-CoV-2病毒引起了廣泛的臨床表現，從無癥狀感染到致命疾病。雖然高齡仍然是一個主要的危險因素，但男性、合并癥以及各種人類遺傳和免疫因素也有助于疾病的嚴重程度。為了研究不同人群對SARS-CoV-2免疫反應的變化，科學家們將來自中非、西歐和東亞的222名健康獻血者的免疫血細胞暴露于病毒中。

研究人員采用單細胞RNA測序分析了22種血細胞對SARS-CoV-2的反應。然后將這些數據與從同一個體收集的血清學和遺傳信息相結合，從而有可能評估不同人群在對SARS-CoV-2的免疫反應方面的差異程度，并確定影響因素。

由此，科學家們已經確定了大約900個基因，這些基因在不同人群中對SARS-CoV-2的反應不同。通過統計遺傳分析，他們表明這些差異主要是由于血液細胞組成的變化:每種細胞類型的比例在不同人群中不同。我們知道，血細胞組成可受到環境因素的影響，如接觸巨細胞病毒(一種皰疹家族的人類感染，通常是無害的)，而巨細胞病毒的流行率在人群中差異很大:中非人的血清陽性率為99%，而東亞人和歐洲人的血清陽性率分別為50%和32%。研究小組發現，個體的環境，特別是潛伏的巨細胞病毒感染，會影響免疫細胞對SARS-CoV-2的反應。

此外，科學家們已經確定了大約1200個人類基因，這些基因的表達對SARS-CoV-2的反應是由人類遺傳因素控制的，調節這些基因的等位基因的頻率在研究的人群中可能會有所不同。利用群體遺傳學方法，他們已經確定了針對參與抗病毒功能的基因的反復選擇事件。

“我們知道，傳染性病原體對人類生存產生了強烈影響，并施加了巨大的選擇壓力，從而形成了種群遺傳變異。我們表明，過去的自然選擇已經影響了目前對SARS-CoV-2的免疫反應，特別是在東亞血統的人群中，冠狀病毒在大約2.5萬年前產生了強大的選擇壓力，”巴斯德研究所人類進化遺傳學部門的研究員、該研究的最后一作者Maxime Rotival解釋說。

歐洲人和亞洲人的基因組中有1.5%到2%來自尼安德特人。越來越多的證據表明，尼安德特人的祖先與現在對感染的免疫力之間存在聯系。通過比較與尼安德特人基因組鑒定的1200個基因，科學家們發現了幾十個基因，這些基因既改變了抗病毒機制，又源于尼安德特人和現代人(智人)之間的古老基因滲入。

“之前的研究表明，我們研究中發現的一些基因與COVID-19的嚴重程度之間存在聯系。我們基于人群的綜合研究強調了控制SARS-CoV-2免疫反應的遺傳變異對COVID-19嚴重程度的直接影響。它還建立了過去的進化事件之間的聯系，例如自然選擇或尼安德特人的混合，以及當前在免疫反應和疾病風險方面的人口差異，”通訊作者Darragh Duffy解釋說。

Duffy補充說:“通過確定與COVID-19嚴重程度相關的遺傳變異的精確細胞和分子途徑，這項研究為精確醫學策略鋪平了道路，這些策略既可以識別高風險個體，也可以促進新療法的開發。”

本研究由上述機構、法國國家研究機構(ANR) (COVID-19-POPCELL、POPCELL-REG、COVIFERON)、歐洲地平線健康2021計劃(UNDINE)、法國醫學研究基金會(FRM)、安聯/法國研究所基金會和法國基金會資助。

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