研究發現與EB病毒相關的人類胃癌的潛在治療靶點

EB病毒（EBV）與10%的人類胃癌發生相關，這些胃癌常常以CpG島甲基化表型為特征。近日，一篇發表在國際雜志mBio上題為“Decitabine disrupts EBV genomic epiallele DNA methylation patterns around CTCF binding sites to increase chromatin accessibility and lytic transcription in gastric cancer”的研究報告中，來自Wistar研究所等機構的科學家們通過研究發現了一種與EB病毒相關的人類胃癌的潛在靶點。

文章中，研究人員調查了與EB病毒相關的胃癌（即EBVaGC）的表觀遺傳學特征，在評估EBVaGC的表觀遺傳學特性時（與基因組相關的一系列生物性信號，能確定給定基因是否會發生表達），研究人員識別出了一種能作為未來開發新型療法的特殊靶點；研究人員表示，一種名為地西他濱（decitabine）的表觀遺傳活性化合物能通過表觀遺傳修飾癌癥的DNA來干擾EBVaGC的基因組，這一研究發現或有望幫助開發治療EBVaGC的新方法。

研究者Tempera說道，我們所發現的從本質上來講是這類癌癥的一種自毀按鈕，而且文章中我們找到了如何按下這個自毀按鈕。通常情況下，能重新激活并開始殺滅細胞的潛伏病毒或許是一件壞事，但通過使用表觀遺傳學信號在這些癌細胞中重新開啟病毒溶解過程，我們或許就能有效促使病毒殺滅其首先要殺滅的癌細胞。在EBVaGC中，癌細胞的DNA甲基化程度過高，即DNA中含有大量攜帶有5-甲基基團的胞嘧啶（相對于正常未發生甲基化的胞嘧啶而言）。作為基因表達的抑制劑，DNA的甲基化常常會促使EBV保持潛伏狀態，這種甲基化模式在調節癌細胞內EBV潛伏-溶解循環過程中發揮著重要作用。

DNA甲基化作為一種表觀遺傳因子，通常發揮著基因沉默機制的作用，尤其是在基因組的特定區域中，甲基化的基因仍然會處于基因組中（甲基化并不會剔除遺傳信息），但甲基化卻會阻止基因所編碼的蛋白質進行轉錄。為了破壞這種表觀遺傳學特征，研究人員轉而使用地西他濱（一種能降低DNA甲基化水平的化合物），他們利用地西他濱處理了來自EBVaGC腫瘤的兩類細胞系，接受該療法的細胞系相比對照組而言，其整個基因組中的DNA甲基化程度會大幅下降。在觀察地西他濱療法對EBVaGC所產生的影響效應時，研究人員發現癌癥的表觀遺傳特征會受到破壞，而利用地西他濱治療的EBVaGC中的EBV基因組會導致EBVaGC的表觀遺傳組出現大范圍、大部分均勻的低水平甲基化（少數區域除外）。

研究者發現，地西他濱療法的低甲基化效應會重新激活癌細胞中潛在的EBV溶解周期，由于溶解過程對于細胞是致命的，因此與EBV相關的胃癌中重新對溶解過程進行表觀遺傳化激活或許就會為治療EBVaGC的特定亞群提供一種潛在的療法。研究者Tempera說道，目前我們知道，我們能利用EB病毒的表觀遺傳組來抵御受其影響的胃癌，這或許就是一種令人興奮的癌癥治療方法，而我們也研究了表觀遺傳模式與疾病生命周期之間的相互作用。

綜上，本文研究結果強調了5mC在維持EBV基因組染色質結構和潛伏性方面的重要性，此外，5mC表觀等位基因（epialleles）的存在表明，EBV+胃癌中擁有轉錄水平不同的EBV游離基因，其或許在維持潛伏期和驅動腫瘤發生方面發揮著不同的功能性角色。

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