研究揭示了靶向SLC7A11治療骨肉瘤的可行性和臨床前景

骨肉瘤(OS)是最常見的惡性骨腫瘤，多見于青少年。20世紀70年代，化療藥物的臨床應用結合手術切除顯著提高了OS患者的五年生存率。然而，自那時以來，在進一步改善OS患者的臨床結果方面取得的治療進展寥寥無幾。

OS的全基因組和外顯子組測序揭示了OS的基因組格局，并突顯了染色體薊馬病的流行，這是一種在某些基因組區域同時發生染色體重排的現象，在OS患者中產生大量基因組突變。

近日，來自中山大學**附屬醫院研究者們在Cell Death and Disease雜志上發表了題為“Super-enhancer-driven MLX mediates redox balance maintenance via SLC7A11 in osteosarcoma”的文章，該研究揭示了超級增強子驅動的MLX通過SLC7A11介導骨肉瘤中氧化還原平衡的維持。

骨肉瘤(OS)是一種常見的骨腫瘤，過去三十年來對其治療進展有限。轉錄成癮在癌細胞中的流行強調了超級增強子的生物學意義和臨床相關性。在這項研究中，研究者發現Myc-MLX網絡的成員Max-like Protein X(MLX)是由超級增強子驅動的。

MLX表達上調預示骨肉瘤預后不良。MLX基因敲除對骨肉瘤生長和轉移的影響。轉錄測序表明，MLX參與多種代謝途徑(如脂類代謝)，并可誘導代謝重編程。此外，MLX基因敲除導致亞鐵的運輸和儲存受到干擾，導致細胞內亞鐵水平增加，繼而誘發鐵死亡。

在機制上，MLX調節谷氨酸/半胱氨酸逆向轉運體SLC7A11，促進細胞外半胱氨酸的攝取，這是合成必需的抗氧化劑GSH所必需的，從而解毒活性氧物種(ROS)，維持骨肉瘤細胞的氧化還原平衡。重要的是，FDA批準的抗炎藥物柳氮磺吡啶可以抑制SLC7A11，破壞氧化還原平衡，并導致大量鐵死亡，導致體內腫瘤生長受阻。

綜上所述，本研究發現MLX是擴展的MYC家族中的一員，由超級增強子驅動。MLX的高表達可通過SLC7A11促進半胱氨酸的攝取，從而促進GSH的生物合成，從而解毒ROS，維持氧化還原平衡。

破壞MLX-SLC7A11會損害胱氨酸的攝取，導致ROS的積累，進而導致脂質過氧化，從而引發鐵死亡。柳氮磺胺吡啶是FDA批準的藥物，可用于誘導PDX中的鐵死亡，從而突出柳氮磺胺吡啶在骨肉瘤治療中的臨床潛力

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