研究新發現一種適用于所有血液癌癥的CAR-T細胞療法

目前，CAR-T細胞療法已被批準用于五種血癌亞型的治療。不過，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員開發出一種廣泛的新策略，有望應用于幾乎所有血癌的治療。他們已經在臨床前試驗中證明了這種方法的潛在療效，并將研究成果發表在《Science Translational Medicine》雜志上。

在這項研究中，研究人員使用改造后的CAR-T細胞來靶向CD45——這種標志物幾乎存在于所有血細胞的表面。由于CD45也存在于健康的血細胞中，研究團隊利用CRISPR堿基編輯開發出一種被稱為“表位編輯”的方法，以克服抗CD45策略的挑戰，否則可能會導致血細胞數量偏低并危及生命。

共同通訊作者、血液腫瘤學教授Saar Gill表示：“到目前為止，我們還沒有工具來創建一種靶向細胞療法來治療各種不同形式的血液和骨髓癌癥。我們很高興能夠創造出一種新的解決方案，它可以解決免疫治療中的一個重大難題，即無法靶向癌細胞和健康細胞上都有的表面標記物。”

現有的每一種血液癌癥免疫療法都是根據其目標抗原設計的，只適用于特定惡性腫瘤。例如，賓夕法尼亞大學Carl June教授開發的**種CAR-T細胞療法以B細胞上的CD19標記物為靶點，可用于B細胞淋巴瘤和白血病的治療。目前被批準用于血癌治療的六種CAR-T細胞療法中，有四種靶向CD19。另外兩種靶向BCMA蛋白標記物，可治療多發性骨髓瘤。盡管CAR-T細胞療法已經非常成功，但研究人員仍在努力使其對更多患者更有效。

“目前CAR-T細胞療法的一個缺點是，每種療法都必須單獨開發，”共同通訊作者之一、細胞免疫療法中心主任Carl June說。“這項研究為普適療法的開發奠定了基礎，這種方法有可能將CAR-T細胞療法擴展到所有血液癌癥。”

由于CD45幾乎存在于所有血細胞中，而且通常在血癌細胞上高度表達，因此清除所有攜帶CD45細胞的治療方法將使患者失去各種血細胞，包括紅細胞、血小板、血漿，甚至是產生新血細胞的骨髓干細胞。此外，由于T細胞也是血細胞，通常表達CD45，故靶向CD45的CAR-T細胞在輸注到患者體內之前會互相攻擊。

為了克服這一難題，研究團隊在先前工作的基礎上，采用CRISPR堿基編輯開發出一種稱為表位編輯（epitope editing）的新策略。這包括對CAR-T細胞和造血干細胞進行遺傳修飾，以改變CD45上的表位。改變后的CD45仍然有效，但與正常的CD45有很大的不同，因此以CD45為靶點的CAR-T細胞不能識別和攻擊它。

**作者Nils Wellhausen表示：“這本質上是一種血液干細胞移植與CAR-T細胞療法相結合。我們的想法是，在輸注改造后的細胞時，CAR-T細胞殺死攜帶正常CD45的癌細胞，但不會殺死彼此或新改造的血液干細胞。這使得經過改造的血液干細胞能夠生成新的血細胞。”

研究人員在細胞培養物和小鼠模型中開展了一系列實驗，以測試這一策略。他們表明，這種新方法不僅可以防止CAR-T細胞互相攻擊或攻擊干細胞，還可以迅速摧毀癌細胞。在一項測試中，抗CD45的CAR-T細胞在輸注后三周內就消除了白血病細胞，并且在兩個多月后仍然存在并能殺死白血病細胞。

目前，研究人員正計劃開展進一步的毒理學研究和其他模型上的研究，為進入I期臨床試驗前的研究性新藥申請做準備。

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