研究表明，cAMP分子受大腦SCN中血管活性腸肽(VIP)的調(diào)節(jié)，對(duì)晝夜節(jié)律至關(guān)重要

晝夜節(jié)律是一種持續(xù)大約24小時(shí)的內(nèi)在循環(huán)，它調(diào)節(jié)著各種生物過(guò)程，比如睡眠和清醒。日本名古屋大學(xué)的一個(gè)研究小組最近發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)一種叫做環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)分子在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律方面發(fā)揮著重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是通過(guò)環(huán)磷酸腺苷分子(cAMP)，在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為睡眠障礙和與晝夜節(jié)律中斷相關(guān)的健康問(wèn)題提供了新的治療方法。研究表明，cAMP分子受大腦SCN中血管活性腸肽(VIP)的調(diào)節(jié)，對(duì)晝夜節(jié)律至關(guān)重要，為相關(guān)健康疾病提供了潛在的新療法。這一發(fā)現(xiàn)可能為治療睡眠障礙和其他受晝夜節(jié)律破壞影響的慢性健康狀況的新策略鋪平道路。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Science Advances》雜志上。

細(xì)胞成分及其功能

在生物體內(nèi)，幾乎每個(gè)細(xì)胞都包含一個(gè)生物鐘，它調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的周期。在哺乳動(dòng)物中，一組神經(jīng)元形成一種稱為視交叉上核(SCN)的結(jié)構(gòu)，被稱為主時(shí)鐘。它位于大腦的下丘腦，與周?chē)M織的生物鐘同步。

晝夜節(jié)律是由生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制調(diào)節(jié)的，生物鐘基因編碼調(diào)節(jié)日常周期的蛋白質(zhì)。然而，一些科學(xué)家認(rèn)為，在SCN中，所謂的第二信使，如cAMP和鈣離子，也參與了晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。第二信使是存在于細(xì)胞內(nèi)的分子，通過(guò)傳遞來(lái)自細(xì)胞外分子的信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。

“SCN中第二信使的功能作用在很大程度上仍不清楚，”該研究的主要作者Daisuke Ono博士說(shuō)。“在第二信使中，cAMP被認(rèn)為是在各種生物功能中特別重要的分子。因此，了解SCN的作用可能會(huì)導(dǎo)致治療睡眠障礙和其他因晝夜節(jié)律紊亂而導(dǎo)致的健康問(wèn)題的新策略。”

研究方法及結(jié)果

為了研究這個(gè)問(wèn)題，由Ono博士領(lǐng)導(dǎo)的名古屋大學(xué)研究小組與北京大學(xué)的 Yulong Li和Evident公司的Takashi Sugiyama合作，對(duì)SCN中的cAMP進(jìn)行了一項(xiàng)研究。

研究人員首先利用他們開(kāi)發(fā)的生物發(fā)光cAMP探針，將cAMP的晝夜節(jié)律模式可視化。為了比較，他們還可視化了鈣離子的節(jié)律模式。當(dāng)他們阻斷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能時(shí)，cAMP的節(jié)律喪失，而鈣離子的節(jié)律仍然存在。這表明在SCN中，cAMP的節(jié)律是由神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制的，而鈣離子的節(jié)律是由細(xì)胞內(nèi)機(jī)制調(diào)節(jié)的。

接下來(lái)，他們重點(diǎn)研究了一種叫做血管活性腸肽(VIP)的細(xì)胞外信號(hào)分子。已知其受體可調(diào)節(jié)SCN中的cAMP。為了分析VIP如何影響cAMP的節(jié)律，他們抑制了VIP信號(hào)。他們的結(jié)果顯示cAMP的節(jié)律喪失，表明SCN中細(xì)胞內(nèi)cAMP的節(jié)律是由VIP調(diào)節(jié)的。如果這是正確的，那么在VIP發(fā)布中也應(yīng)該有一個(gè)晝夜節(jié)律。

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們使用綠色熒光蛋白引入了基于G蛋白偶聯(lián)受體激活(GRAB)的VIP傳感器。SCN中VIP釋放的延時(shí)成像顯示了一個(gè)清晰的晝夜節(jié)律。此外，通過(guò)阻斷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能，這種VIP釋放節(jié)律被取消。這些結(jié)果表明，VIP的釋放節(jié)律取決于神經(jīng)元的活動(dòng)，VIP的釋放節(jié)律調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的節(jié)律。

最后，為了確定cAMP如何影響時(shí)鐘基因的轉(zhuǎn)錄節(jié)奏和翻譯機(jī)制，他們用小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們?cè)?/span>SCN切片中表達(dá)了一種稱為腺苷酸環(huán)化酶(bPAC)的光誘導(dǎo)酶，并使用生物發(fā)光成像測(cè)量了時(shí)鐘基因Per2的蛋白質(zhì)水平。然后，他們用藍(lán)光照射細(xì)胞，以驗(yàn)證cAMP對(duì)晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果表明，藍(lán)光對(duì)cAMP的操縱改變了生物鐘基因的晝夜節(jié)律。他們還操縱了活小鼠SCN中cAMP的節(jié)律，發(fā)現(xiàn)行為節(jié)律也發(fā)生了變化。這些結(jié)果表明，細(xì)胞內(nèi)cAMP影響涉及時(shí)鐘基因的分子和行為晝夜節(jié)律。

“我們得出結(jié)論，SCN細(xì)胞內(nèi)cAMP節(jié)律是由VIP依賴的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的，”O(jiān)no解釋說(shuō)。“此外，網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)的cAMP節(jié)律協(xié)調(diào)SCN中的晝夜分子節(jié)律以及行為節(jié)律。未來(lái)，我們希望闡明祖先的生物鐘，它獨(dú)立于生物鐘基因，在生命中普遍存在。”

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