新研究揭示腸癌DNA甲基化調(diào)控的新機制

近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鄭輝團隊在Cell Death and Disease期刊發(fā)表了題為“Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer”的研究成果，揭示了β-catenin的激活促進(jìn)TET2核轉(zhuǎn)位并與腸癌的良好預(yù)后密切相關(guān)。

DNA去甲基化酶TET2在調(diào)控DNA甲基化狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。在血液腫瘤中，TET2具有高頻的基因突變，導(dǎo)致其活性丟失，但在腸癌等實體腫瘤中，TET2的失活形式和機制還不清楚。

該研究首先揭示了TET2在腸癌中的活性異常，主要表現(xiàn)為核定位丟失和DNA去甲基化活性下降，在組織切片染色分析中發(fā)現(xiàn)TET2核定位與病人良好預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，WNT通路關(guān)鍵蛋白β-catenin是TET2的關(guān)鍵結(jié)合蛋白，β-catenin激活促進(jìn)TET2入核并發(fā)揮DNA去甲基化作用。由于多項研究表明，維生素C具有促進(jìn)TET2活性的作用，該研究通過體內(nèi)外實驗還發(fā)現(xiàn)，將β-catenin激活劑和維生素C聯(lián)用可以在較低的維生素C濃度下實現(xiàn)腫瘤生長的顯著抑制，這一現(xiàn)象在TET2敲除后消失。

該研究揭示了在實體瘤中，TET2的失活形式主要表現(xiàn)為核定位丟失，與血液腫瘤的高頻突變具有顯著差異。這一研究不僅豐富了TET2的活性調(diào)控機制，也為腸癌治療提供新的靶點。此外，本研究展示的以β-catenin激活劑和維生素C 聯(lián)用的抗腫瘤用藥方案具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

廣州健康院李長朋、何靜彩、孟斐以及王付卉為論文的共同**作者。廣州健康院鄭輝研究員、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院買世娟教授為共同通訊作者。該研究成果得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的資助。

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