新研究揭示細(xì)胞內(nèi)tPA-PAI-1相互作用決定肝細(xì)胞中的VLDL組裝

盡管在治療高膽固醇方面取得了進(jìn)展，但心臟病仍然是美國人死亡的主要原因。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國威斯康星醫(yī)學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)和Versiti血液研究所的研究人員研究了一種叫做極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）的膽固醇的作用，他們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)在未來帶來新的治療選擇。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年9月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes”。論文通訊作者為威斯康星醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授Ze Zheng博士、哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的Ira Tabas博士和Versiti血液研究所的Wen Dai博士。1769年，F(xiàn)ran?ois Poulletier de la Salle**從膽結(jié)石中成功分離出膽固醇，當(dāng)時(shí)他的同行們認(rèn)為血液中只含有蛋白，不含脂肪。從那以后，科學(xué)家們努力確定膽固醇的分子式和形狀，并更好地了解膽固醇與血管中的斑塊積聚和心臟病發(fā)生之間的聯(lián)系。美國食品藥品管理局（FDA）于 1987 年批準(zhǔn)了**種他汀類藥物，用于治療高膽固醇患者，降低他們心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。2015 年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一類新型藥物，即前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9, PCSK9）抑制劑，為心臟病專家提供了另一種工具，用于治療在單獨(dú)使用他汀類藥物治療后膽固醇水平仍然過高的患者。

然而，根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，心臟病仍然是美國人的主要死因，而中風(fēng)仍然是第五大死亡原因。一項(xiàng)對(duì)服用PCSK9抑制劑的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)已顯示，這類藥物對(duì)患者有益，但同時(shí)也揭示了改進(jìn)的機(jī)會(huì)，因?yàn)榻^對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度被認(rèn)為不大，僅為 1.5%。

Zheng博士說，“很明顯，除了他汀類藥物和這些較新的抑制劑藥物所能控制的情形外，還有更多的情況。我們需要更多的療法，而要獲得這些療法，我們需要更多地了解心臟疾病的其他風(fēng)險(xiǎn)來源，尤其是心臟病發(fā)作和中風(fēng)。”

有幾種形式的膽固醇在人類的血液中循環(huán)。通常被稱為“壞膽固醇”的膽固醇---低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）---是由一種叫做載脂蛋白B（apoB）的蛋白攜帶的，它與脂質(zhì)和蛋白形成結(jié)構(gòu)良好的顆粒。這些顆粒是在血液中運(yùn)輸膽固醇等脂質(zhì)的穩(wěn)定載體。這些富含脂質(zhì)的顆粒主要包括VLDL和LDL。目前用于降低膽固醇的藥物可降低LDL水平。雖然大量證據(jù)表明控制LDL很重要，但它并不是心臟病的**風(fēng)險(xiǎn)因素。事實(shí)上，與LDL同屬一類的其他脂蛋白在現(xiàn)有的治療方法下并沒有降低多少。Zheng博士和他的團(tuán)隊(duì)正在研究如何降低脂蛋白家族中其他成員的水平，尤其是 VLDL。

Zheng博士補(bǔ)充說，“由于我有脂質(zhì)代謝方面的背景，我發(fā)現(xiàn)自己一直在檢查血脂水平，甚至在研究血凝塊溶解以及人體清除血凝塊的能力受損如何影響血管堵塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)也是如此。我只是很自然地對(duì)此感到好奇，我注意到我正在研究的一種蛋白可能會(huì)對(duì)循環(huán)膽固醇的含量產(chǎn)生影響。”

在之前的研究中，Zheng博士幫助確定了這種蛋白---組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator, tPA）---的新細(xì)胞來源，以及它在分解血凝塊和防止血管堵塞方面的作用。為了了解這種蛋白對(duì)膽固醇水平的潛在影響，她的團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)，阻止易形成血管斑塊的小鼠體內(nèi)的肝細(xì)胞產(chǎn)生 tPA。他們發(fā)現(xiàn)，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，小鼠體內(nèi)的脂蛋白膽固醇增加了。隨后，在使用人類肝細(xì)胞和一種已知能以類似于人類肝細(xì)胞的方式產(chǎn)生 VLDL 的大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行的后續(xù)研究中，他們驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。基于這些發(fā)現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們證實(shí)了肝臟tPA對(duì)血液膽固醇水平的新的重要影響，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了肝臟、心臟和血管之間的重要聯(lián)系。

Dai博士說，“在確定了tPA的這一新作用后，我們將注意力轉(zhuǎn)移到了它如何改變血液中膽固醇水平的問題上。”

肝臟通過制造 VLDL 產(chǎn)生了大部分“壞”apoB-脂蛋白。這些作者重點(diǎn)研究了tPA是否以及如何影響VLDL在肝臟中的組裝過程。由于微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyceride transfer protein, MTP）具有將脂質(zhì)攜帶到載脂蛋白B的作用，因此它是組裝 VLDL 所必需的。他們確定，tPA 與apoB蛋白結(jié)合的位置與 MTP 相同。tPA 越多，MTP 與 apoB 結(jié)合并催化新 VLDL 生成的機(jī)會(huì)就越少。如果說 MTP 是四分衛(wèi)，試圖將膽固醇足球傳給空位的apoB接球員，那么 tPA 就是破壞比賽的角衛(wèi)。

Zheng 博士說，“基于我們之前的研究，我們知道研究 tPA 的主要抑制劑也至關(guān)重要。”眾所周知，血漿酶原激活劑抑制劑-1（Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）會(huì)阻斷 tPA 的活性。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，血液中的 PAI-1 水平與斑塊形成和血管堵塞導(dǎo)致的疾病發(fā)展之間存在相關(guān)性。這些作者發(fā)現(xiàn)，較高水平的 PAI-1 會(huì)降低 tPA 與apoB蛋白結(jié)合的能力，從而降低 tPA 與 MTP 競(jìng)爭(zhēng)以阻止 VLDL 生成的效果。回到生物學(xué)上，PAI-1 可能是一種誘餌，它可以分散 tPA 的注意力，直到 MTP 與 apoB 結(jié)合獲得巨大收益。他們?cè)跀y帶 編碼PAI-1 的基因發(fā)生自然突變的人類受試者身上研究了這種相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，與來自同一社區(qū)、沒有同樣基因突變的人相比，這些人的 tPA 水平較高，而 LDL 和 VLDL 水平較低。

Zheng博士指出，“我們正在根據(jù)這些關(guān)于tPA、MTP和PAI-1的發(fā)現(xiàn)研究治療策略。我認(rèn)為我們可能能夠降低即使治療進(jìn)展也持續(xù)存在的剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)。”

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