新研究！對CAR-T細胞進行原位PEG修飾可緩解細胞因子釋放綜合征和神經毒性

近年來，癌癥研究人員為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T 細胞（CAR-T）療法的到來歡呼雀躍，這類細胞療法取得了令人鼓舞的成果，改變了多種癌癥的治療方式。CAR-T細胞療法是通過基因改造患者的 T 細胞來靶向癌細胞，從而使以前難以治愈的癌癥獲得顯著的治愈率。

目前已有六種 CAR-T 細胞療法獲得了美國食品藥物管理局（FDA）的批準，還有幾種正在研發中。然而，這些細胞療法也有嚴重的潛在致命副作用，即細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）和神經毒性。這些副作用表現為一系列癥狀---從高燒、嘔吐到多器官衰竭和患者死亡---給更廣泛的臨床應用帶來了巨大挑戰。

如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員找到了一種解決方案，可能能夠幫助CAR-T細胞療法充分發揮潛力，同時**限度地減少嚴重的副作用。相關研究結果于2023年9月11日在線發表在Nature Materials期刊上，論文標題為“In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity”。論文通訊作者為賓夕法尼亞大學工程與應用科學學院副教授Michael Mitchell博士。

Mitchell說，“在不影響CAR-T細胞治療效果的情況下解決CRS和神經毒性問題一直是一個復雜的挑戰。”

他說，CAR-T細胞與稱為巨噬細胞的免疫細胞之間發生不希望的相互作用會導致巨噬細胞過度活化，進而導致有毒細胞因子的釋放，從而導致 CRS 和神經毒性。

Mitchell說，“在體內控制CAR-T細胞與巨噬細胞的相互作用非常困難。因此，我們的研究引入了一種基于材料工程的策略，即在 CAR-T 細胞表面加入糖分子。然后將這些糖分子作為反應柄，在體內直接在這些細胞周圍形成一種生物材料涂層，該生物材料涂層就像一件‘盔甲’，防止與巨噬細胞發生危險的相互作用。”

論文共同**作者、Mitchell實驗室博士后研究員Ningqiang Gong詳細介紹了這種技術：“我們利用代謝標記技術將糖分子附著在CAR-T細胞上。這種修飾能讓CAR-T細胞不受任何阻礙地攻擊癌細胞。”

Gong說，“當CRS癥狀開始出現時，我們引入另一種分子---聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）---來制造盔甲，有效阻斷這些經過基因改造的T細胞、巨噬細胞和腫瘤細胞本身之間危險的相互作用。”

隨著時間的推移，小的腫瘤抗原仍能到達這些作者所稱的“PEG化CAR-T細胞（PEGylated CAR T cell）”，緩慢地激活和擴增它們，而不會引發與快速激活和擴增相關的嚴重副作用。隨著 CAR-T 細胞的緩慢擴增，PEG 的表面密度會被稀釋，從而逐漸恢復它們與其他細胞相互作用的能力。

這些作者表示，他們的方法不僅為患者提供了一個安全網，還為治療開辟了一個新的“治療窗口”。

Gong說，之所以能做到這一點，是因為腫瘤細胞、CAR-T 細胞和巨噬細胞的大小不同。他說，與巨噬細胞（大于 20 微米）相比，腫瘤細胞和 CAR-T 細胞通常更小（從 5 微米到 10 微米不等），隨著 CAR-T 細胞表面上的PEG 密度開始稀釋，CAR-T 細胞和腫瘤細胞之間的相互作用會在它們與巨噬細胞相互作用之前得到恢復。

Mitchell說，這種恢復可使CAR-T細胞靶向殺傷癌細胞，而不會導致巨噬細胞過度活化，從而**限度地降低出現危險的CRS癥狀和神經毒性效應的風險。

Mitchell說，“通過加入 PEG 緩沖液，我們成功地調節了 CAR-T 細胞與巨噬細胞之間的相互作用。這使得治療更加安全有效。”

除此之外，這些作者還在研究將原位 PEG 化（in situ PEGylation）應用于其他類型的細胞免疫療法甚至更廣泛應用的可能性。Mitchell說，“這可能會產生深遠的影響。我們正在研究一種潛在的通用方法，使細胞療法對所有患者都更加安全。”

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