新發(fā)現(xiàn)：破壞T細(xì)胞的核心代謝過(guò)程會(huì)提高它們的治療效果

在現(xiàn)有的免疫療法中，使用CAR-T細(xì)胞被證明對(duì)某些血癌非常有效，但僅對(duì)一半的患者有效。造成這種情況的一個(gè)主要原因是這些免疫細(xì)胞過(guò)早功能失調(diào)，這些免疫細(xì)胞在體外被人工修飾過(guò)。來(lái)自日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)、洛桑大學(xué)(UNIL)、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院(HUG)和沃大學(xué)醫(yī)院(CHUV)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了如何延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞的功能。通過(guò)抑制一種非常特殊的代謝機(jī)制，研究小組成功地創(chuàng)造了具有增強(qiáng)免疫記憶的CAR-T細(xì)胞，能夠更長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。這些都是非常有希望的結(jié)果.

在探索殺傷T細(xì)胞如何產(chǎn)生增殖所需原材料的過(guò)程中，路德維希癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞代謝、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、持久性和功能功效之間意想不到的聯(lián)系，他們指出可以利用現(xiàn)有藥物來(lái)改善癌癥免疫治療。

CD8+ T細(xì)胞參與了特殊代謝途徑

由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho，與洛桑大學(xué)的Mathias Wenes和Pedro Romero領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)，探索了在腫瘤的低氧環(huán)境中增殖的T細(xì)胞是如何產(chǎn)生檸檬酸鹽的，檸檬酸鹽是制造膜所必需的分子，而制造新細(xì)胞需要大量的檸檬酸鹽。

問(wèn)題是殺手(CD8+) T細(xì)胞——摧毀生病和被感染的細(xì)胞，是否使用了一種增殖癌細(xì)胞的技巧，即在類似的缺氧條件下，增殖癌細(xì)胞為了確保關(guān)鍵分子的穩(wěn)定供應(yīng)，它們通過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)(包括還原性羧化)將氨基酸谷氨酰胺轉(zhuǎn)移，以產(chǎn)生檸檬酸鹽。

Ho說(shuō)：“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，CD8+ T細(xì)胞確實(shí)參與了這種代謝途徑，而一種被廣泛描述的代謝酶（即異檸檬酸脫氫酶）在這一過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。但真正讓我們感到驚訝的是，從基因或藥理學(xué)上破壞這種酶并沒(méi)有像我們預(yù)期的那樣阻礙CD8+ T細(xì)胞的增殖或功能，這可能對(duì)癌癥免疫治療具有重要意義。相反，它導(dǎo)致它們的后代轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞，這些T細(xì)胞比它們的前輩更有活力，壽命更長(zhǎng)。”

研究人員在最新一期的《自然》雜志上進(jìn)一步報(bào)道，在抑制異檸檬酸脫氫酶（IDH2）的藥物存在下生長(zhǎng)的小鼠和人類嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞都具有記憶T細(xì)胞的所有關(guān)鍵特性。

對(duì)破壞IDH2活性如何影響T細(xì)胞的分析揭示了T細(xì)胞中代謝物的改變與其基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控之間的聯(lián)系，其中DNA的化學(xué)標(biāo)記及其蛋白質(zhì)包裝動(dòng)態(tài)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)以確定基因的可用性。

“我們的研究表明，當(dāng)IDH2被藥物抑制時(shí)，細(xì)胞會(huì)采用替代的代謝途徑來(lái)補(bǔ)償，這自然改變了細(xì)胞中產(chǎn)生的代謝物的類型和數(shù)量，受這些變化影響的一些代謝物涉及調(diào)節(jié)表觀遺傳酶。這就是驅(qū)動(dòng)CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶細(xì)胞的原因。”

具體來(lái)說(shuō)，IDH2抑制會(huì)影響被稱為TCA循環(huán)的核心代謝過(guò)程，迫使T細(xì)胞激活代償代謝途徑。這改變了細(xì)胞中代謝物的特征，提高了抑制表觀遺傳酶KDM5的分子水平，從而改變了染色體上關(guān)鍵表觀遺傳“標(biāo)記”的沉積。結(jié)果，染色體以某種方式打開(kāi)，使細(xì)胞的基因表達(dá)機(jī)制能夠接觸到定義記憶T細(xì)胞的基因，從而觸發(fā)它們的轉(zhuǎn)化。在缺乏IDH2抑制的情況下，這些基因被包裹起來(lái)，增強(qiáng)了最終耗盡的CD8+ T細(xì)胞。

癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的共同機(jī)制

在缺氧的情況下，癌細(xì)胞依靠一種非常特殊的生存機(jī)制：它們通過(guò)一種被稱為“還原性羧化”的化學(xué)反應(yīng)，代謝谷氨酰胺作為一種替代的能量來(lái)源。“免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞具有相當(dāng)相似的新陳代謝，這使它們能夠非常迅速地增殖。我們確實(shí)在這里發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞也使用這種機(jī)制，”該研究的**作者Alison Jaccard解釋說(shuō)。

為了研究還原性羧化的作用，科學(xué)家們?cè)诎籽『投喟l(fā)性骨髓瘤(兩種血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T細(xì)胞中的這一機(jī)制。Mathias Wenes總結(jié)道:“我們改良的CAR-T細(xì)胞正常繁殖，并沒(méi)有失去攻擊能力，這表明還原羧基化對(duì)它們來(lái)說(shuō)不是必需的。”

他們還證明，這些CAR-T細(xì)胞——被設(shè)計(jì)成針對(duì)癌細(xì)胞上的特定標(biāo)記物，在黑色素瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤的小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。

“當(dāng)CD8+ T細(xì)胞準(zhǔn)備接受過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療時(shí)，它們往往會(huì)相對(duì)衰竭，這意味著它們?cè)鲋车哪芰τ邢蓿せ詈蠛芸炀蜁?huì)死亡，這導(dǎo)致它們的植入效率低下和癌癥復(fù)發(fā)。但記憶T細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在，并且在被它們的目標(biāo)激活時(shí)可以一次又一次地增殖，這使它們成為CAR-T和其他過(guò)繼細(xì)胞療法的更好工具。”Jaccard說(shuō)。

代謝和基因表達(dá)之間的相互作用

我們每個(gè)細(xì)胞中包含的DNA展開(kāi)后，大約有兩米長(zhǎng)。為了適應(yīng)微小的細(xì)胞核，它被濃縮在一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)周圍。為了使基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生，特定的DNA區(qū)域需要通過(guò)修飾組蛋白來(lái)展開(kāi)。當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)，組蛋白修飾發(fā)生，一方面濃縮DNA并阻止確保壽命的基因轉(zhuǎn)錄，另一方面打開(kāi)并允許驅(qū)動(dòng)其炎癥和殺傷功能的基因轉(zhuǎn)錄。還原性羧化直接作用于代謝物的產(chǎn)生，這些代謝物是修飾組蛋白的小化學(xué)元素，影響DNA包裝并阻止長(zhǎng)壽基因的可及性。它的抑制作用維持了這些基因的打開(kāi)，并促進(jìn)它們轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期記憶的CAR-T。

這些發(fā)現(xiàn)表明，還原羧化對(duì)于CD8+ T細(xì)胞的增殖并不需要，因?yàn)樗坪鯇?duì)于快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞是必需的。相反，代謝過(guò)程開(kāi)啟了基因表達(dá)程序，將免疫細(xì)胞鎖定在一種終端效應(yīng)狀態(tài)——在這種狀態(tài)下，它們保留了功能，但它們的壽命和增殖能力被削弱了。

Ho說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在計(jì)劃研究如何**地破壞還原性羧化，為CAR-T和其他過(guò)繼性T細(xì)胞療法準(zhǔn)備更好的細(xì)胞，并將藥物抑制與基因編輯策略進(jìn)行比較。他和他的同事們還將探索癌細(xì)胞是否適應(yīng)劫持T細(xì)胞的代謝和表觀遺傳調(diào)節(jié)，將它們推向不那么持久的終端效應(yīng)狀態(tài)。

這項(xiàng)研究得到了路德維希癌癥研究和ISREC基金會(huì)、PHRT、法大學(xué)日內(nèi)瓦癌癥控制中心、Henri Dr dubois - ferriDinu Lipatti基金會(huì)、Innosuisse、羅氏、瑞士國(guó)家科學(xué)基金會(huì)、Oncosuisse、歐洲研究理事會(huì)、歐洲分子生物學(xué)組織(EMBO)、癌癥研究所、黑色素瘤研究聯(lián)盟、歐洲免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、瑞士癌癥研究和艾瑪·馬斯尚基金會(huì)。  

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