新發(fā)現(xiàn)：破壞T細(xì)胞的核心代謝過程會提高它們的治療效果

在現(xiàn)有的免疫療法中，使用CAR-T細(xì)胞被證明對某些血癌非常有效，但僅對一半的患者有效。造成這種情況的一個主要原因是這些免疫細(xì)胞過早功能失調(diào)，這些免疫細(xì)胞在體外被人工修飾過。來自日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)、洛桑大學(xué)(UNIL)、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院(HUG)和沃大學(xué)醫(yī)院(CHUV)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了如何延長CAR-T細(xì)胞的功能。通過抑制一種非常特殊的代謝機(jī)制，研究小組成功地創(chuàng)造了具有增強(qiáng)免疫記憶的CAR-T細(xì)胞，能夠更長時間地對抗腫瘤細(xì)胞。這些都是非常有希望的結(jié)果.

在探索殺傷T細(xì)胞如何產(chǎn)生增殖所需原材料的過程中，路德維希癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞代謝、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、持久性和功能功效之間意想不到的聯(lián)系，他們指出可以利用現(xiàn)有藥物來改善癌癥免疫治療。

CD8+ T細(xì)胞參與了特殊代謝途徑

由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho，與洛桑大學(xué)的Mathias Wenes和Pedro Romero領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)團(tuán)隊，探索了在腫瘤的低氧環(huán)境中增殖的T細(xì)胞是如何產(chǎn)生檸檬酸鹽的，檸檬酸鹽是制造膜所必需的分子，而制造新細(xì)胞需要大量的檸檬酸鹽。

問題是殺手(CD8+) T細(xì)胞——摧毀生病和被感染的細(xì)胞，是否使用了一種增殖癌細(xì)胞的技巧，即在類似的缺氧條件下，增殖癌細(xì)胞為了確保關(guān)鍵分子的穩(wěn)定供應(yīng)，它們通過一系列化學(xué)反應(yīng)(包括還原性羧化)將氨基酸谷氨酰胺轉(zhuǎn)移，以產(chǎn)生檸檬酸鹽。

Ho說：“我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)，CD8+ T細(xì)胞確實參與了這種代謝途徑，而一種被廣泛描述的代謝酶（即異檸檬酸脫氫酶）在這一過程中發(fā)揮著核心作用。但真正讓我們感到驚訝的是，從基因或藥理學(xué)上破壞這種酶并沒有像我們預(yù)期的那樣阻礙CD8+ T細(xì)胞的增殖或功能，這可能對癌癥免疫治療具有重要意義。相反，它導(dǎo)致它們的后代轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞，這些T細(xì)胞比它們的前輩更有活力，壽命更長。”

研究人員在最新一期的《自然》雜志上進(jìn)一步報道，在抑制異檸檬酸脫氫酶（IDH2）的藥物存在下生長的小鼠和人類嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞都具有記憶T細(xì)胞的所有關(guān)鍵特性。

對破壞IDH2活性如何影響T細(xì)胞的分析揭示了T細(xì)胞中代謝物的改變與其基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控之間的聯(lián)系，其中DNA的化學(xué)標(biāo)記及其蛋白質(zhì)包裝動態(tài)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)以確定基因的可用性。

“我們的研究表明，當(dāng)IDH2被藥物抑制時，細(xì)胞會采用替代的代謝途徑來補(bǔ)償，這自然改變了細(xì)胞中產(chǎn)生的代謝物的類型和數(shù)量，受這些變化影響的一些代謝物涉及調(diào)節(jié)表觀遺傳酶。這就是驅(qū)動CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶細(xì)胞的原因。”

具體來說，IDH2抑制會影響被稱為TCA循環(huán)的核心代謝過程，迫使T細(xì)胞激活代償代謝途徑。這改變了細(xì)胞中代謝物的特征，提高了抑制表觀遺傳酶KDM5的分子水平，從而改變了染色體上關(guān)鍵表觀遺傳“標(biāo)記”的沉積。結(jié)果，染色體以某種方式打開，使細(xì)胞的基因表達(dá)機(jī)制能夠接觸到定義記憶T細(xì)胞的基因，從而觸發(fā)它們的轉(zhuǎn)化。在缺乏IDH2抑制的情況下，這些基因被包裹起來，增強(qiáng)了最終耗盡的CD8+ T細(xì)胞。

癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的共同機(jī)制

在缺氧的情況下，癌細(xì)胞依靠一種非常特殊的生存機(jī)制：它們通過一種被稱為“還原性羧化”的化學(xué)反應(yīng)，代謝谷氨酰胺作為一種替代的能量來源。“免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞具有相當(dāng)相似的新陳代謝，這使它們能夠非常迅速地增殖。我們確實在這里發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞也使用這種機(jī)制，”該研究的**作者Alison Jaccard解釋說。

為了研究還原性羧化的作用，科學(xué)家們在白血病和多發(fā)性骨髓瘤(兩種血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T細(xì)胞中的這一機(jī)制。Mathias Wenes總結(jié)道:“我們改良的CAR-T細(xì)胞正常繁殖，并沒有失去攻擊能力，這表明還原羧基化對它們來說不是必需的。”

他們還證明，這些CAR-T細(xì)胞——被設(shè)計成針對癌細(xì)胞上的特定標(biāo)記物，在黑色素瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤的小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。

“當(dāng)CD8+ T細(xì)胞準(zhǔn)備接受過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療時，它們往往會相對衰竭，這意味著它們增殖的能力有限，激活后很快就會死亡，這導(dǎo)致它們的植入效率低下和癌癥復(fù)發(fā)。但記憶T細(xì)胞會持續(xù)存在，并且在被它們的目標(biāo)激活時可以一次又一次地增殖，這使它們成為CAR-T和其他過繼細(xì)胞療法的更好工具。”Jaccard說。

代謝和基因表達(dá)之間的相互作用

我們每個細(xì)胞中包含的DNA展開后，大約有兩米長。為了適應(yīng)微小的細(xì)胞核，它被濃縮在一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)周圍。為了使基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生，特定的DNA區(qū)域需要通過修飾組蛋白來展開。當(dāng)T細(xì)胞被激活時，組蛋白修飾發(fā)生，一方面濃縮DNA并阻止確保壽命的基因轉(zhuǎn)錄，另一方面打開并允許驅(qū)動其炎癥和殺傷功能的基因轉(zhuǎn)錄。還原性羧化直接作用于代謝物的產(chǎn)生，這些代謝物是修飾組蛋白的小化學(xué)元素，影響DNA包裝并阻止長壽基因的可及性。它的抑制作用維持了這些基因的打開，并促進(jìn)它們轉(zhuǎn)化為長期記憶的CAR-T。

這些發(fā)現(xiàn)表明，還原羧化對于CD8+ T細(xì)胞的增殖并不需要，因為它似乎對于快速生長的癌細(xì)胞是必需的。相反，代謝過程開啟了基因表達(dá)程序，將免疫細(xì)胞鎖定在一種終端效應(yīng)狀態(tài)——在這種狀態(tài)下，它們保留了功能，但它們的壽命和增殖能力被削弱了。

Ho說，他的團(tuán)隊現(xiàn)在計劃研究如何**地破壞還原性羧化，為CAR-T和其他過繼性T細(xì)胞療法準(zhǔn)備更好的細(xì)胞，并將藥物抑制與基因編輯策略進(jìn)行比較。他和他的同事們還將探索癌細(xì)胞是否適應(yīng)劫持T細(xì)胞的代謝和表觀遺傳調(diào)節(jié)，將它們推向不那么持久的終端效應(yīng)狀態(tài)。

這項研究得到了路德維希癌癥研究和ISREC基金會、PHRT、法大學(xué)日內(nèi)瓦癌癥控制中心、Henri Dr dubois - ferriDinu Lipatti基金會、Innosuisse、羅氏、瑞士國家科學(xué)基金會、Oncosuisse、歐洲研究理事會、歐洲分子生物學(xué)組織(EMBO)、癌癥研究所、黑色素瘤研究聯(lián)盟、歐洲免疫學(xué)會聯(lián)合會、瑞士癌癥研究和艾瑪·馬斯尚基金會。  

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