新研究，重組線粒體增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

利用人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的免疫療法是一種有效的治療選擇，但許多患者對(duì)此沒(méi)有反應(yīng)。癌癥研究人員正在尋找新的方法來(lái)優(yōu)化免疫療法，使其對(duì)更多的人更有效。以前人們認(rèn)為癌細(xì)胞只需要氧氣和糖來(lái)促進(jìn)線粒體代謝，但這個(gè)觀點(diǎn)在最近被科學(xué)家們推翻，他們發(fā)現(xiàn)線粒體在腫瘤生長(zhǎng)中確實(shí)發(fā)揮著多種重要作用。

NOMIS免疫學(xué)和微生物發(fā)病中心工作的Kaech博士和Gerald Shadel博士合作，以更好地了解線粒體如何影響腫瘤生長(zhǎng)以及免疫系統(tǒng)識(shí)別和應(yīng)對(duì)癌癥的方式。

Kaech說(shuō)：“我們想更好地了解腫瘤是如何獲得代謝狀態(tài)的，這種代謝狀態(tài)使它們具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也有能力逃避免疫系統(tǒng)，我稱之為‘雙重打擊’。我們找到了一種方法，使腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，并可能對(duì)免疫療法產(chǎn)生更大的反應(yīng)。”

研究人員在《Science》雜志上發(fā)表了論文。在他們的論文中，研究小組總結(jié)道：“這種重新布線的方法可能代表了將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤并提高抗腫瘤反應(yīng)和免疫治療效果的雙重打擊。”

在他們的研究中，研究人員改變了電子傳遞鏈中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，即電子通過(guò)線粒體的過(guò)程，最終導(dǎo)致磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生，ATP是細(xì)胞中主要的能量提供分子。

電子在線粒體內(nèi)流動(dòng)以啟動(dòng)ATP產(chǎn)生主要有兩條途徑。這兩條路線的“看門人”被稱為復(fù)合體I (CI)和復(fù)合體II (CII)。正如研究小組在他們的論文中所解釋的那樣，“盡管腫瘤的生長(zhǎng)需要線粒體電子傳遞鏈(ETC)，但復(fù)合體I (CI)和復(fù)合體II (CII)的相對(duì)貢獻(xiàn)仍然不清楚，它們是啟動(dòng)電子流的守門人。”

為了研究CI和CII對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和抗腫瘤反應(yīng)的貢獻(xiàn)，研究小組在小鼠黑色素瘤細(xì)胞中敲除CI或CII，然后將其植入實(shí)驗(yàn)小鼠。

他們觀察到，CII而非CI被敲除的腫瘤生長(zhǎng)更慢。研究小組指出：“出乎意料的是，CI和CII基因敲除對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有明顯不同的影響。與對(duì)照組和CI敲除腫瘤相比，CII敲除腫瘤的生長(zhǎng)速度明顯較慢。”值得注意的是，相對(duì)于對(duì)照和CI敲除腫瘤，CII敲除腫瘤也表現(xiàn)出免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，尤其是CD8+免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

進(jìn)一步的研究表明，敲除CII，從而迫使電子主要通過(guò)ETC途徑之一，導(dǎo)致代謝物琥珀酸鹽的過(guò)量產(chǎn)生。琥珀酸鹽的積累導(dǎo)致了細(xì)胞核中免疫基因的表達(dá)，并增加了腫瘤細(xì)胞表面一種叫做MHC的蛋白質(zhì)的水平。他們寫道：“我們發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，與CI敲除和對(duì)照腫瘤細(xì)胞相比，CII敲除腫瘤細(xì)胞中MHC-I的表達(dá)明顯更高。”反過(guò)來(lái)，升高的MHC水平使腫瘤細(xì)胞更容易被識(shí)別和消滅癌細(xì)胞的專門殺傷性T免疫細(xì)胞所發(fā)現(xiàn)。

雖然研究小組知道腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)決定了它們?cè)鰪?qiáng)的生長(zhǎng)特性，但這一新發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)線粒體電子傳遞的相對(duì)簡(jiǎn)單的操作可以將逃避免疫檢測(cè)的腫瘤轉(zhuǎn)化為現(xiàn)在對(duì)免疫系統(tǒng)攻擊高度敏感的腫瘤。

Shadel說(shuō)：“我的實(shí)驗(yàn)室和其他人最近的研究活動(dòng)揭示了線粒體如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和炎癥，這項(xiàng)研究突出了這個(gè)故事中令人興奮的新篇章。我們得出結(jié)論，CII的缺失，而不是CI的缺失，通過(guò)增加抗原呈遞，導(dǎo)致了強(qiáng)烈的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。”

綜上所述，通過(guò)抑制CII增加細(xì)胞內(nèi)腫瘤琥珀酸鹽和MHC-1，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性和腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。“我們的研究結(jié)果表明，ETC的離散重新連接可以適度降低CII活性或增加腫瘤中的琥珀酸鹽，不僅可以通過(guò)增加MHC-I來(lái)改善T細(xì)胞的接合，還可以增強(qiáng)保護(hù)性T細(xì)胞克隆的選擇性擴(kuò)增，這表明腫瘤MHC-I水平?jīng)Q定了腫瘤抗原的耐受性和免疫原設(shè)定值。”

“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，線粒體活動(dòng)決定了腫瘤被免疫系統(tǒng)識(shí)別的易感程度，”Shadel實(shí)驗(yàn)室的高級(jí)研究員、共同**作者Kailash Chandra Mangalhara博士評(píng)論道。我們認(rèn)為我們發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，抗原在腫瘤細(xì)胞中的遞呈受到調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)改變了我們現(xiàn)在對(duì)未來(lái)治療策略的看法。”

研究人員計(jì)劃探索利用新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制來(lái)對(duì)抗癌癥而不損害線粒體的方法。線粒體會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。他們將繼續(xù)研究線粒體代謝在癌癥、免疫反應(yīng)和免疫治療中的作用。

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