新發(fā)現(xiàn)！骨干細胞導致過早的顱骨融合

根據威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員領導的一項臨床前研究，顱縫閉合癥，即嬰兒顱骨頂部過早融合，是由一種以前未知的骨形成干細胞異常過量引起的。

顱縫閉鎖是由幾種可能的基因突變之一引起的，大約每2500個嬰兒中就有一個發(fā)生。通過收縮大腦生長，如果不通過手術糾正，它會導致大腦發(fā)育異常。在復雜的情況下，需要多次手術。

在這項發(fā)表在《Nature》雜志上的研究中，研究人員詳細研究了人類顱縫閉鎖中最常見的突變之一在小鼠顱骨中發(fā)生的情況。他們發(fā)現(xiàn)，這種突變通過誘導一種以前從未被描述過的造骨干細胞——DDR2+干細胞的異常增殖，來驅動過早的顱骨融合。

“我們現(xiàn)在可以開始考慮治療顱縫閉鎖，不僅是通過手術，還可以通過阻斷這種異常的干細胞活動，”研究的資深作者 Matt Greenblatt博士說，他是威爾康奈爾醫(yī)學院的病理學和實驗室醫(yī)學副教授，也是紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心的病理學家。

這項研究的另一位資深合著者是Greenblatt實驗室的助理研究員Shawon Debnath博士。

在2018年發(fā)表在《Nature》雜志上的一項研究中，Debnath和Greenblatt以及他們的同事描述了一種被他們稱為CTSK+干細胞的骨形成干細胞的發(fā)現(xiàn)。因為這種類型的細胞存在于小鼠的頭骨頂部，或“顱骨”，他們懷疑它在導致顱縫閉鎖中起作用。

在這項新的研究中，他們通過改造小鼠來研究這種可能性，在小鼠中，CTSK+干細胞缺乏一種基因，這種基因的功能喪失會導致顱縫閉鎖。他們預計基因缺失會以某種方式誘導這些顱骨干細胞進入骨生成的超速狀態(tài)。這種新骨頭將融合顱骨中被稱為縫合線的柔韌纖維材料，這種材料通常允許嬰兒顱骨擴張。

Debnath博士說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，CTSK+干細胞的突變并沒有像我們預期的那樣導致這些干細胞被激活來融合顱骨中的骨板，相反，CTSK+干細胞的突變導致了縫合線處這些干細胞的耗竭——耗竭越大，縫合線的融合就越完整。”

這一意想不到的發(fā)現(xiàn)使研究小組推測，另一種類型的骨形成干細胞驅動了異常的縫合融合。經過進一步的實驗和對融合縫合線中存在的細胞的詳細分析，他們確定了罪魁禍首:DDR2+干細胞，其子細胞使用與CTSK+細胞不同的過程來制造骨骼。

研究小組發(fā)現(xiàn)，CTSK+干細胞通常會抑制DDR2+干細胞的產生。但是顱縫閉鎖基因突變導致CTSK+干細胞死亡，使DDR2+細胞異常增殖。

為了研究這些干細胞在人體組織中的作用，研究小組與顱縫閉合外科醫(yī)生Caitlin Hoffman博士、神經遺傳學家Elizabeth Ross博士和神經病理學家David Pisapia博士合作。研究人員在顱縫閉合手術的顱骨樣本中發(fā)現(xiàn)了人類版本的DDR2+干細胞和CTSK+干細胞，強調了他們在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)可能的臨床相關性。

研究結果表明，在顱縫閉合相關基因突變的嬰兒顱骨中，不適當的DDR2+干細胞增殖可以通過模擬CTSK+干細胞通常用于阻止DDR2+干細胞擴增的方法來抑制這種干細胞群來治療。研究人員發(fā)現(xiàn)，CTSK+干細胞通過分泌一種名為IGF-1的生長因子蛋白以及其他可能的調節(jié)蛋白來實現(xiàn)這種抑制。

該研究的**作者，Greenblatt實驗室的博士后研究員Seoyeon Bok博士說:“我們觀察到，通過在顱骨上注射IGF-1，我們可以部分阻止顱骨融合。”

Greenblatt博士說:“我可以想象DDR2+干細胞抑制藥物治療與手術治療一起使用，基本上是為了限制所需手術的次數或提高結果。”

除了以治療為導向的研究，他和他的同事們現(xiàn)在正在尋找顱骨中其他的成骨干細胞群。

Greenblatt博士說:“這項工作揭示了頭骨的復雜性，比我們想象的要復雜得多，我們懷疑這種復雜性并不止于這兩種干細胞類型。”

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