新研究發(fā)現(xiàn)，下游RNA發(fā)夾能夠協(xié)調(diào)mRNA翻譯

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)杜克大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)RNA發(fā)夾導(dǎo)致mRNA翻譯中的情形依賴性交通堵塞，導(dǎo)致上游起始密碼子（upstream start codon, uAUG）的翻譯增加。他們首先描述了他們?cè)谥参飻M南芥中發(fā)現(xiàn)的這種翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，以及隨后在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的類(lèi)似機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年9月14日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Pervasive downstream RNA hairpins dynamically dictate start-codon selection”。

任何基因組都有指令，告知何時(shí)開(kāi)始和停止 RNA 片段的轉(zhuǎn)錄。這些RNA片段可以包含多個(gè)起始密碼子，然后這些密碼子可以選擇性地用作核糖體開(kāi)始將它們翻譯成蛋白的起始點(diǎn)。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)了一種在多個(gè)潛在起始點(diǎn)之間進(jìn)行選擇的機(jī)制。

核糖體亞基在 mRNA 分子上組裝，并掃描它以尋找 AUG 起始密碼子，從而啟動(dòng)蛋白合成。有時(shí)，遇到的**個(gè)起始密碼子被用作起始點(diǎn)，有時(shí)則無(wú)法識(shí)別。如果沒(méi)有識(shí)別到，就會(huì)繼續(xù)向下掃描 mRNA，在那里可能會(huì)找到一個(gè)替代性起始點(diǎn)或更容易識(shí)別的起始點(diǎn)。

這些作者發(fā)現(xiàn)，如果 mRNA 在兩個(gè)起始密碼子之間有一個(gè)發(fā)夾環(huán)，這種掃描過(guò)程就會(huì)減慢，為識(shí)別上游起始密碼子提供更多時(shí)間，從而提高從這個(gè)起始點(diǎn)開(kāi)始的翻譯率。

這些作者在elf18（一種細(xì)菌蛋白片段）引發(fā)免疫反應(yīng)的條件下對(duì)擬南芥幼苗進(jìn)行了研究，以確定密碼子選擇的變化。他們發(fā)現(xiàn)，初始上游起始密碼子處的核糖體活性會(huì)隨著 elf18 的出現(xiàn)而降低，這表明在這些條件下，翻譯會(huì)優(yōu)先從更容易識(shí)別的起始點(diǎn)開(kāi)始。

這些作者發(fā)現(xiàn) RNA 螺旋酶，特別是 RH37 樣螺旋酶，是擬南芥免疫反應(yīng)期間參與解開(kāi)上游起始密碼子附近發(fā)夾結(jié)構(gòu)的酶。在免疫反應(yīng)過(guò)程中，這些螺旋酶水平的升高消除了RNA發(fā)夾造成的交通堵塞，增加了替代性起始密碼子的翻譯，從而產(chǎn)生了不同的蛋白。

這些作者在 ATF4 的一個(gè)起始密碼子下游引入了一個(gè)發(fā)夾結(jié)構(gòu)，其中ATF4 是一種**的哺乳動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)基因，在細(xì)胞應(yīng)激條件下表達(dá)水平較高。這會(huì)增加一個(gè)識(shí)別率較低的起始密碼子的翻譯啟動(dòng)能力而抑制了 ATF4 的翻譯。

這些作者對(duì)與乳腺癌有關(guān)的BRCA1 mRNA突變版本進(jìn)行了體內(nèi)分析。眾所周知，BRCA1 mRNA突變版本受多個(gè)起始密碼子的調(diào)控。利用 SHAPE-MaP 分析方法，他們發(fā)現(xiàn)uAUG2 和 uAUG3 下游的活性明顯降低，這表明哺乳動(dòng)物BRCA1 mRNA轉(zhuǎn)錄本中存在發(fā)夾結(jié)構(gòu)。

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，上游起始密碼子和下游發(fā)夾結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的翻譯啟動(dòng)機(jī)制并不局限于植物，在人類(lèi)細(xì)胞中也存在并發(fā)揮作用。這表明不同生物的翻譯起始中的密碼子選擇存在一種通用的邏輯門(mén)機(jī)制，既提供了進(jìn)化上保守的新見(jiàn)解，也對(duì)未來(lái)的靶向治療有意義。

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