新研究，利用堿基編輯和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)新的癌癥藥物靶點(diǎn)

尋找阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的新方法就像大海撈針。腫瘤細(xì)胞依靠數(shù)千種蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，但只有少數(shù)蛋白質(zhì)可以被藥物精確靶向，從而安全有效地治療癌癥。現(xiàn)在，斯克里普斯研究所和哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的布羅德研究所的一個(gè)研究小組率先采用了一種新方法來(lái)研究最有可能影響多種癌癥的新藥靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究發(fā)表在2023年10月2日的《Nature Chemical Biology》雜志上，使用精確的基因編輯方法改變了13000多個(gè)可能的藥物靶點(diǎn)，并觀察哪些編輯影響了細(xì)胞生長(zhǎng)。將這些數(shù)據(jù)與化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)信息相結(jié)合，指出了數(shù)百種可能的藥物靶點(diǎn)，其中許多是過(guò)去從未研究過(guò)的。

“這種方法整合了兩種創(chuàng)新方法，共同形成了提名新的癌癥治療方法的目標(biāo)和藥物發(fā)現(xiàn)策略，”通訊作者 Benjamin Cravatt博士說(shuō)。“它提供了關(guān)于數(shù)千種不同蛋白質(zhì)位點(diǎn)中哪些最有可能影響癌細(xì)胞生長(zhǎng)的臨床前信息。”

在過(guò)去的十年里，研究化學(xué)家和制藥公司對(duì)一類(lèi)通過(guò)與半胱氨酸**結(jié)合而起作用的藥物感到興奮。半胱氨酸是構(gòu)成人類(lèi)所有蛋白質(zhì)的20種氨基酸中的一種，它們以各種不同的組合形式存在。半胱氨酸獨(dú)特的反應(yīng)化學(xué)性質(zhì)使它們成為簡(jiǎn)單而理想的藥物靶點(diǎn)，但由于人類(lèi)蛋白質(zhì)中散布著成千上萬(wàn)的半胱氨酸，縮小藥物靶點(diǎn)的范圍是極其困難的。即使在幾千種已被確定為對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)中，仍有超過(guò)13000種半胱氨酸。

“我們需要一種方法來(lái)將名單縮小到對(duì)癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)有重要功能影響的半胱氨酸，”斯克里普斯研究所的博士后研究助理、這篇新論文的**作者Haoxin Li說(shuō)。

作為一名研究生，Li在布羅德研究所工作，在Stuart Schreiber的指導(dǎo)下，利用人類(lèi)基因變異為藥物發(fā)現(xiàn)提供信息。受到這種方法的啟發(fā)，Li想知道如何將精確的基因組工程技術(shù)和尖端的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)工具結(jié)合起來(lái)，找到下一代的癌癥治療方法。當(dāng)Li加入Cravatt在斯克里普斯研究所的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他與布羅德研究所的核心成員David Liu展開(kāi)了合作，David Liu的實(shí)驗(yàn)室率先開(kāi)發(fā)了堿基編輯(一種精確改變DNA堿基的方法)。然后，Li使用堿基編輯技術(shù)在癌細(xì)胞中產(chǎn)生靶向氨基酸變化。通過(guò)引入各種針對(duì)半胱氨酸的突變，他假設(shè)他可以更多地了解哪些半胱氨酸與癌細(xì)胞最相關(guān)。

在這篇新篇論文中，Li、Cravatt和同事們編輯了1750多個(gè)先前與癌細(xì)胞存活有關(guān)的基因上的13800個(gè)位點(diǎn)。在每種情況下，編輯的目標(biāo)都是相應(yīng)蛋白質(zhì)上的半胱氨酸。然后，他們測(cè)試了攜帶這種突變的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)情況。此外，他們將他們的發(fā)現(xiàn)與這些半胱氨酸的“可藥物性”的新數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)。他們最終發(fā)現(xiàn)，大約160種可用于藥物的半胱氨酸經(jīng)過(guò)編輯后，會(huì)影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)——這表明，與這些半胱氨酸結(jié)合的藥物有可能治療癌癥。

影響**的基因編輯是對(duì)癌癥依賴(lài)蛋白TOE1的改變。雖然已知TOE1在修剪細(xì)胞RNA分子末端方面起著重要作用，但尚未將其作為癌癥藥物靶點(diǎn)進(jìn)行研究。然而，研究小組表明，可以利用小分子來(lái)靶向癌細(xì)胞的“阿喀琉斯之踵”。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了靶向TOE1的化合物，并表明它們可以通過(guò)一種很可能影響癌細(xì)胞生長(zhǎng)的迷人機(jī)制阻止其正常活性，”Li說(shuō)。

需要更多的研究來(lái)證明靶向TOE1的藥物是否對(duì)人類(lèi)患者有用，但是最初的結(jié)果表明，編輯半胱氨酸的方法在預(yù)測(cè)哪些半胱氨酸可以作為藥物靶點(diǎn)方面是有效的。

研究人員現(xiàn)在計(jì)劃繼續(xù)研究他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的其他新目標(biāo)。他們還說(shuō)，下一代化學(xué)遺傳方法目前正在開(kāi)發(fā)中，用于研究癌癥以外疾病的可藥物半胱氨酸。

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