新研究解釋了CHD8基因的突變如何引發自閉癥

美國紐約基因組中心和博德研究所等多個機構的研究人員近日利用CRISPR基因編輯和干細胞技術，分析了自閉癥患者中一個突變基因的影響。他們將CHD8基因突變與人類皮層神經元的一系列分子和細胞缺陷聯系起來。

這項題為“Heterozygous deletion of the autism-associated gene CHD8 impairs synaptic function through widespread changes in gene expression and chromatin compaction”的研究于10月5日發表在《The American Journal of Human Genetics》（美國人類遺傳學雜志）上。

自閉癥是一種高度遺傳性的疾病，近年來發病率有所上升——在美國，大約每40名兒童中就有1名被診斷出患有自閉癥。在過去的十年中，測序研究發現了許多與自閉癥相關的基因，但要了解某些基因的突變如何驅動大腦活動和功能的復雜變化仍具有挑戰性。

這項研究由紐約基因組中心和紐約大學的Neville Sanjana博士以及博德研究所的Jen Pan博士共同領導。其他研究人員來自麻省理工學院、冷泉港實驗室、蘇黎世聯邦理工學院和麥吉爾大學。研究團隊開發了一種綜合方法來了解CHD8基因的突變如何改變基因組調控、基因表達、神經元功能，以及與其他在自閉癥中發揮作用的關鍵基因有何關聯。

十多年來，人們已經知道，攜帶CHD8基因突變的個體往往患有許多類似的疾病，如自閉癥、頭圍異常、消化問題和睡眠困難。CHD8基因編碼一種染色質重塑因子，其功能為調節基因轉錄。不過，目前還不清楚這個特殊的基因如何導致神經發育的重大改變，進而引發自閉癥。

研究人員發現，DNA的物理狀態發生了許多變化，使得基因表達的調控因子更容易接近基因組，進而導致數百個基因的異常表達。這些分子缺陷導致攜帶CHD8突變的神經元發生明顯的功能變化。這些神經元變得沉默：它們被激活的頻率更低，通過突觸傳遞的信息也更少。

他們利用干細胞分化出人類皮層神經元，并通過CRISPR基因編輯技術插入CHD8突變，初步觀察到這些變化。在研究CHD8突變小鼠的神經元時，類似的神經元和突觸酶活性降低進一步支持了這些發現。

之后，他們利用基因治療方法向細胞中添加額外的CHD8拷貝。利用病毒載體添加了沒有任何突變的健康CHD8基因后，這些神經元的功能缺陷可以避免。研究人員發現，經過治療挽救的神經元恢復了正常的活動和突觸通訊，表明這種基因治療方法可能足以恢復神經元的功能。

最后，在研究被破壞的基因時，他們發現CHD8基因突變似乎專門改變了與自閉癥或智力障礙有關的其他基因，但與心血管疾病等相關的基因卻沒有改變。這表明CHD8可能選擇性地影響那些往往與神經發育障礙有關的基因，從一定程度上解釋了CHD8突變個體的一些特殊的身體特征。

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