新研究！基因編輯豬腎跨物種移植存活兩年

隨著醫(yī)學科技的進步，器官移植已成為挽救眾多生命的重要手段。然而，供體器官的短缺一直是制約其發(fā)展的難題。異種移植，即將動物器官移植給人類，被視為解決這一問題的潛在方案。近日，美國eGenesis公司的研究團隊在豬腎異種移植領域取得了重要突破。在之前的研究中，eGenesis的研究團隊對尤卡坦迷你豬進行了深入的基因組編輯。他們進行了69處精確修改，目的是敲除可能導致排異的聚糖抗原基因，并讓人類轉基因過表達，以減少靈長類免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，為了預防可能的病毒傳播，豬逆轉錄病毒基因的所有拷貝也被失活。

在一項具有里程碑意義的實驗中，研究團隊將一個經(jīng)過基因工程改造的豬腎成功移植到了一個食蟹猴體內(nèi)。食蟹猴是一種有多個類人性狀的非人靈長類動物，其生理系統(tǒng)與人類相似。經(jīng)過61天的觀察期，這個移植腎臟的功能表現(xiàn)正常，且未出現(xiàn)明顯的排異反應。

現(xiàn)在一只猴子已經(jīng)存活了兩年多，這是物種間器官移植中最長的存活時間之一。這一壯舉使臨床醫(yī)生更接近他們的目標，即通過使用動物器官來緩解救命的人體器官短缺，這種做法被稱為異種移植。這項工作描述了大量的基因組編輯，這些編輯可以防止受體的免疫系統(tǒng)攻擊新的器官，并且還可以中和潛伏在供體器官中的古老病毒——這是利用豬器官供人類使用的關鍵步驟。

馬薩諸塞州劍橋市生物技術公司eGenesis的分子生物學家Wenning Qin是10月11日最新發(fā)表在《Nature》雜志上的這項研究的合著者之一。她說這是“在非人類靈長類動物身上的一個原理證明，表明我們的(基因工程)器官是安全的，并且支持生命。”

研究人員表示，這項研究將為美國食品和藥物管理局等監(jiān)管機構提供更多數(shù)據(jù)，該機構正在考慮是否批準**非人體器官移植的人體試驗。但科學家們表示，重要的是要深入研究為什么新描述的異種移植的成功存在相當大的差異，以及通過如此廣泛的編輯大規(guī)模生產(chǎn)豬的可行性如何。

從豬到人

在過去的幾年里，研究人員已經(jīng)將豬心臟移植到兩個活人身上，并證明豬心臟和腎臟可以在法律上被宣布死亡的人身上發(fā)揮作用。波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的異種移植免疫學家David Cooper沒有參與這項研究，但他是eGenesis的顧問。他說，考慮到合適的器官捐贈者的缺乏，這樣的研究是至關重要的。僅在美國，就有超過10萬人在等待器官移植，其中每天約有17人死亡。

異種器官移植研究主要集中在豬身上，部分原因是它們的器官大小和解剖結構與人類相似。但是人類和其他靈長類動物的免疫系統(tǒng)會對豬細胞表面的三種分子產(chǎn)生反應，導致它們排斥未改變的豬器官。因此，研究人員開始使用基因組編輯技術CRISPR-Cas9來禁用編碼產(chǎn)生這些分子的酶的基因。

Qin和她的同事編輯了69個基因，這是為異種移植在生豬身上進行的最廣泛的編輯。其中3個編輯的目標是與排斥反應相關的分子，59個編輯的目標是很久以前嵌入豬基因組的逆轉錄病毒基因組。先前的研究表明，在實驗室環(huán)境下，這些嵌入的基因組可以產(chǎn)生感染人類細胞的病毒顆粒，但對人類異種移植受體及其移植器官的感染風險尚不清楚。

最后的七次編輯是人類基因的補充，有助于保持移植器官的健康。例如，有兩個基因編碼防止不必要的血液凝固的蛋白質。

Qin和她的同事們用這些基因編輯創(chuàng)造了豬，并將豬腎臟移植到20多只食蟹獼猴體內(nèi)，這些獼猴也接受了免疫抑制藥物的雞尾酒治療。接受缺乏人類7個基因的腎臟移植的猴子沒有一只存活超過50天。相比之下，15只猴子中有9只接受了帶有人類基因的腎臟。其中5只猴子活了1年多，1只活了2年多。對腎臟生物標志物的分析表明，移植器官的表現(xiàn)與兩個天然腎臟一樣好。

從普通豬身上移植的器官在接受者體內(nèi)生長迅速，有可能危及移植物。巴爾的摩馬里蘭大學醫(yī)學院的異種移植外科醫(yī)生Muhammad Mohiuddin說，一些研究人員曾試圖使負責這種生長的豬基因失效，但這一步驟會帶來意想不到的并發(fā)癥。他贊揚了《Nature》雜志上的研究作者通過使用微型豬的腎臟解決了這個問題，因為微型豬的器官生長速度較慢。

生存時間范圍

盡管長達兩年的生存時間是罕見的，Qin承認時間比團隊預期的要多。但是研究人員在設計豬基因組時考慮到了人類，而不是非人類靈長類動物，所以它們在人類身上的表現(xiàn)可能會更好，Mohiuddin說。

阿拉巴馬大學伯明翰分校的移植外科醫(yī)生Jayme Locke說，盡管如此，對人類的影響將不會很小。人類比猴子重得多，血壓也高得多，豬的器官能否承受這種環(huán)境還不得而知，Locke說:“我認為我們還不知道(這些基因編輯)可以有多簡單，或者需要有多復雜。這就是這些臨床試驗非常重要的地方。”

并不是所有的研究人員都相信這種廣泛的基因變化是必要的。紐約市哥倫比亞大學醫(yī)學中心(Columbia University Medical Center)的移植免疫學家Megan Sykes對研究人員研究如此多基因的影響表示贊賞，但她說，生存率并沒有“比以前看到的基因修改少得多的情況好得多”。隨著每一次額外的基因修飾，它們的生產(chǎn)變得更加困難，這可能會使擴大規(guī)模變得更加困難。

原則上，Mohiuddin同意其中一些編輯可能是“過度殺傷”，但他樂觀地認為，有一天會出現(xiàn)轉基因豬，從而消除對免疫抑制藥物的需求。

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