新研究發現影響睡眠-覺醒周期的晝夜mRNA周期結構

時間就是一切

通過使用核糖體分析，研究小組檢查了核糖體結合的時間與峰值蛋白質和RNA水平的關系。他們發現了這些過程在時間上的顯著差異，這表明晝夜蛋白生產存在復雜的翻譯后控制。通訊作者Hiroki Ueda說:“我們在之前的工作的基礎上，精確量化了24小時內處于恒定黑暗中的小鼠的晝夜節律蛋白水平，這控制了光的混淆效應。”“使用核糖體分析，我想看看核糖體與RNA的結合如何與這些蛋白質實際合成的時間相關。通過試圖回答這個基本的時間問題，我們發現核糖體在Period2中與上游開放閱讀框結合，這改變了晝夜節律的幅度，擾亂了小鼠的睡眠，”首席作者阿瑟·米利厄斯補充道。

uORFs:沉默的監管者發聲

研究人員在晝夜節律mrna的5'非翻譯區發現了許多上游開放閱讀框(uorf)，這是RNA的一部分，在所謂的“編碼序列”被核糖體翻譯成蛋白質之前。這些uorf與主要編碼序列中核糖體結合減少有關，并且在研究人員測試的各種晝夜節律分析中降低了報告基因的表達，這表明uorf在形成晝夜節律蛋白表達中起作用。研究小組的生物信息學家Dimitri Perrin解釋說:“大約一半的小鼠和人類基因至少有一個uORF，但特別有趣的是，大約75%與晝夜節律相關的基因都有一個uORF，這意味著晝夜節律特別容易受到這種轉錄后調節的影響。”

Per2 uORF突變與睡眠

突變核心時鐘基因Period2 (Per2)中的uORF產生了有趣的結果。它提高了Per2 mRNA的表達，同時顯著縮短了小鼠的總睡眠時間，特別是在明暗轉換期間。“我們的睡眠數據表明，破壞uorf可以對小鼠的行為產生生理影響，這表明你不必改變蛋白質來產生影響，”使用實驗室的快速睡眠階段系統分析小鼠表型的Rikuhiro Yamada解釋說。“我們對Per2 uORF突變小鼠進行了核糖體分析，盡管突變小鼠的核糖體結合增強，但最令人驚訝的是Per2 mRNA水平的增加，”Arthur Millius繼續說道。“我們認為uorf主要會影響mRNA的翻譯，但事實證明它們也可能引發類似于無義介導的衰變的RNA降解反應。”

PER2蛋白質是中心的抑制性反饋回路,構成控制晝夜節律的分子機制,但它的重要性不僅僅是調節睡眠。Per2在乳腺癌中表達失調，在急性髓性白血病患者中表達下調，在小鼠中Per2的破壞導致腫瘤發生。因此，了解形成Per2表達的轉錄后過程對包括晝夜節律和醫學在內的各個領域具有廣泛的意義，并且可以為癌癥如何劫持細胞的正常晝夜節律程序或幫助改善具有時間依賴性治療效果的藥物提供新的見解。

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