藻類、蝸牛和其他生物中發現了數千種可編程的DNA切割器

各種各樣的物種，從蝸牛到藻類再到變形蟲，都能制造一種叫做Fanzors的可編程DNA切割酶，麻省理工學院麥戈文腦研究所的科學家們的一項新研究已經確定了數千種這種酶。Fanzors是一種RNA引導酶，可以通過編程在特定位點切割DNA，就像為廣泛使用的基因編輯系統CRISPR提供動力的細菌酶一樣。9月27日發表在《科學進展》(Science Advances)雜志上的新發現的天然Fanzor酶的多樣性，為科學家們提供了一套廣泛的可編程酶，這些酶可能被改編成研究或醫學的新工具。

“RNA引導的生物學可以讓你制作易于使用的可編程工具。所以我們能找到的越多越好，”麥戈文研究員Omar Abudayyeh說，他和麥戈文研究員 Jonathan Gootenberg一起領導了這項研究。

CRISPR是一種古老的細菌防御系統，它已經清楚地表明，當RNA引導的酶被用于實驗室時，它們是多么有用。由麻省理工學院教授和麥戈文研究員張峰、Abudayyeh、Gootenberg等人開發的基于CRISPR的基因組編輯工具改變了科學家修改DNA的方式，加速了研究并使許多實驗性基因療法得以發展。

此后，研究人員在細菌世界中發現了其他RNA引導酶，其中許多酶具有使其在實驗室中具有價值的特征。今年早些時候，Zhang的團隊報道了Fanzors的發現，它能夠以RNA引導的方式切割DNA，開辟了RNA引導生物學的新前沿。Fanzors是**個在真核生物中發現的這種酶，真核生物是一種廣泛的生命形式，包括植物、動物和真菌，由保存每個細胞遺傳物質的膜結合核定義。(細菌沒有細胞核，屬于原核生物。)

“很長一段時間以來，人們一直在原核生物系統中尋找有趣的工具，我認為這已經取得了令人難以置信的成果，”Gootenberg說。“真核系統真的是一個全新的工作場所。”

Abudayyeh和Gootenberg說，一個希望是，在真核生物中自然進化的酶可能更適合在包括人類在內的其他真核生物的細胞中安全有效地發揮作用。Zhang的團隊已經證明，Fanzor酶可以被設計成精確地切割人類細胞中的特定DNA序列。在這項新研究中，Abudayyeh和Gootenberg發現，一些Fanzors甚至可以在沒有優化的情況下靶向人類細胞中的DNA序列。Gootenberg說:“事實上，它們在哺乳動物細胞中非常有效地工作，這真是太棒了。”

在目前的研究之前，已經在真核生物中發現了數百個Fanzors。在實驗室成員Justin Lim的帶領下，通過對基因數據庫的廣泛搜索，Gootenberg和Abudayyeh的團隊現在已經將這些酶的已知多樣性擴大了一個數量級。

在該團隊在真核生物和感染它們的病毒中發現的3600多個Fanzors中，研究人員能夠識別出5個不同的酶家族。通過比較這些酶的精確組成，他們發現了長期進化歷史的證據。

Fanzors可能是從RNA引導的DNA切割細菌酶TnpBs進化而來的。事實上，正是Fanzors與這些細菌酶的基因相似性首先引起了張和Gootenberg以及Abudayyeh團隊的注意。

Gootenberg和Abudayyeh追蹤的進化聯系表明，這些Fanzors的細菌前身可能不止一次地進入真核細胞，開始它們的進化。有些可能是由病毒傳播的，而另一些可能是由共生細菌引入的。研究還表明，在它們被真核生物吸收后，這些酶進化出了適合新環境的特征，比如一個允許它們進入細胞核的信號，在那里它們可以接觸到DNA。

通過由生物工程研究生蔣凱義領導的遺傳和生化實驗，研究小組確定，Fanzors進化出了一種DNA切割活性位點，與它們的細菌前輩不同。這似乎允許這種酶更精確地切割其目標序列TnpB的祖先，當目標是試管中的DNA序列時，被激活并切割試管中的其他序列。當他們使用RNA向導來指導酶切割人類細胞基因組中的特定位點時，他們發現某些Fanzors能夠以大約10%到20%的效率切割這些目標序列。

通過進一步的研究，Abudayyeh和Gootenberg希望能夠從Fanzors中開發出各種復雜的基因組編輯工具。“這是一個新的平臺，他們有很多功能，”Gootenberg說。

Abudayyeh補充說:“向這些類型的RNA引導系統開放整個真核世界將給我們帶來很多工作。”

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