新研究發現大腦中的真菌感染會產生類似阿爾茨海默病的變化

以往的研究表明，真菌與阿爾茨海默病等慢性神經退行性疾病有關，至于這些常見微生物如何參與這些疾病的發展，人們的了解還很有限。

貝勒醫學院等機構的研究人員通過動物模型發現了白色念珠菌如何進入大腦，如何激活腦細胞中兩種不同的真菌清除機制，以及如何產生類似β-淀粉樣蛋白（Aβ）的肽段，這是淀粉樣前體蛋白（APP）裂解后釋放的有毒蛋白片段，被認為是阿爾茨海默病進展的核心。

這篇題為“Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis”的論文于10月10日發表在《Cell Reports》雜志上。

共同通訊作者、貝勒醫學院醫學系教授David Corry博士表示：“我們的實驗室有多年研究真菌的經驗。2019年，我們報道了白色念珠菌確實會進入大腦，并在大腦中會產生與阿爾茨海默病非常相似的變化。目前的研究擴展了這項工作，以了解其分子機制。”

**作者、Corry實驗室中的博士后科學家Yifan Wu博士稱：“我們的**個問題是，白色念珠菌是如何進入大腦的？我們發現白色念珠菌會產生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，這種酶會破壞血腦屏障，讓真菌進入大腦，并造成腦損傷。”

接下來，研究人員開始思考，大腦如何有效地清除真菌？Corry及其同事之前已經證明，健康小鼠大腦中的白色念珠菌感染在10天后就會完全消失。在這項新的研究中，他們報告說，這要歸功于真菌在小膠質細胞中觸發的兩種機制。

“真菌用來破壞血腦屏障的酶Saps也會將淀粉樣前體蛋白分解成類似Aβ的肽段，”Wu說。“這些肽通過細胞表面受體TLR4（Toll樣受體4）激活小膠質細胞，從而降低大腦中的真菌負荷，但不能徹底清除感染。”

同時，白色念珠菌還產生了一種名為念珠菌素（candidalysin）的蛋白質，這種蛋白質也通過另一種受體CD11b與小膠質細胞結合。“念珠菌素介導的小膠質細胞激活對清除大腦中的念珠菌是必不可少的。如果我們阻斷了這一途徑，則不能有效清除真菌，”Wu補充說。

“這項工作有望為阿爾茨海默病的進展提供了一塊重要的新拼圖，” Corry博士說。“目前對這種疾病的解釋是，這主要是由于大腦中有毒的Aβ肽段積累導致神經變性。主流觀點認為，這些肽是內源產生的，我們大腦中的蛋白酶會分解淀粉樣前體蛋白，產生有毒的Aβ肽段。”

在新研究中，研究人員表明Aβ肽段也可以從另一個來源產生——白色念珠菌。這種常見的真菌在阿爾茨海默病及其他慢性神經退行性疾病患者的大腦中被檢測到，它有自己的一套蛋白酶，可以產生與大腦內源性產生的Aβ肽段相同的肽段。

“我們認為，多種神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病和其他疾病）所特有的大腦Aβ肽段可能是由大腦和白色念珠菌共同產生的，”Corry博士說。“動物模型中的這些發現支持開展進一步的研究，以評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病進展中的作用，這也許會帶來新的治療策略。”

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